2016. szeptember 26., hétfő

Utrofin, ami mindenkinek jó lesz

Sínen vagyunk, mint József Attila.
Most ezt érzem.
Na jó, Kay Davies (a molekula anyja) már úgy 5 éve elmondta ezt, aztán nagyon nem jött be neki. Úgy volt ő ezzel, mint Shrek és Szamár: ha látod a fényt az alagút végén, ne menj ki! Dr Davies azt mondta, látta - aztán tényleg nem ment ki és bennem azóta is van egy rendes hiátus az elcsendesedett utrofin-ügyben.
Nem tudom, hogy minek köszönhető az aktuális pezsgés, bár szinte valószínű, hogy az elvtársak magukhoz tértek a nyaralás után. Igazából mindegy is, számunkra az a lényeg, hogy történjenek a dolgok és most bizony történnek. Szeretem, amikor az alap optimista énemre ráraknak még egy lapáttal - mert persze nekem is vannak szar napjaim és olyankor remek dolog egy ilyen hírbe csimpaszkodva megpattanni a gödör fenekéről.

Picit időutazzunk és nézzük át (a teljesség igénye nélkül), hogy miként haladt a kutatás:
2008 - SMT C1100 vegyület 30000 közül a legsikeresebb lett az utrofintúlszabályozás terén, az oxfordi Summit cég kezdte meg a konkrétabb fejlesztést, majd stratégiai együttműködést kötöttek a kaliforniai BioMarin céggel
2010 - az éppen BMN-195 néven futó vegyület megbukott a sikeres egérteszteken a humán kipróbálás után
2011 - Summit visszaveszi az irányítást (ekkor hangzott el Dr Davies emlékezetes mondata "látom a fényt az alagút végén")
2012 - ismét SMT C1100 néven, újabb humán tesztek indultak, ezúttal folyadék formában juttatták a szervezetbe az anyagot. Sikert hozott az egészséges egyedeken végzett kísérlet, nőtt az utrofinszint a szervezetben
2013 - DMD-s pácienseken is teszteltek, de kiderült, hogy nem megfelelő a felszívódás az egészségesekhez képest, akik általában kevés zsiradékot fogyasztanak az elhízás miatt és ezért nem szívódott fel rendesen. Megismételték a tesztet úgy, hogy tejjel kellett bevenniük a gyerekeknek, és ezzel párhuzamosan dolgoztak egy újabb vegyület formáción. Most ebben az PhaseOut tesztben mindkettőt tesztelik, a régit (F3) és az újabbat (F6). Emiatt csúszott a projekt annyit, hogy elérkezzünk 2016-ba.

A fentiekben vastagon benne van, hogy nem leányálom a fejlesztés. Nyilván versenyt futunk az idővel, amit a kutatók pontosan tudnak.

Viszont most itt a hír és azt gondolom nem is akármilyen morzsa - csak hogy végre a lényegre térjek.

Ezutromid névre hallgat a szer újabban és még mindig a Summit fejleszti. Olyannyira, hogy a mai friss hír szerint gyorsító-pályára lépett az FDA-nál (Államok Gyógyszerügynöksége), sőt az EMA-nál is. Ez utóbbinak azért tessenek nagyon örülni, mert ez meg az EU Gyógyszerügynöksége. Vagyis nem kell fejben csomagolni, hogy az óceán túlpartjára emigráljunk a gyerekek érdekében, mert elvileg a közelünkben is adott lesz a lehetőség. Persze nyilván költői kérdés egyelőre, hogy itthon mikor lehet ehhez hozzájutni. Mindenesetre, ha itt lesz az ideje, ez gyorsabban és egyszerűbben fog menni, mint az exon skipping esetében. De ez csak az optimista becslésem, mert ennyire azért nem vagyunk előre.
A gyorsító-pálya praktikusan azt jelenti, hogy egyfelől kapott egy un. árva gyógyszer státuszt, amelyet a ritka betegségek kezelését szolgáló szereknek szokás adni. Ez amolyan ösztönző csomag, sok olyan lehetőséggel, ami segít a cégeknek a legalizálási folyamatban és piacra jutás körüli felhajtásban. Ezen kívül ami lényeges, hogy folyamatos konzultációs lehetőséget biztosít az FDA-val, ami azért kell, mert nem egy-egy szakasz lezárta után böffent rá valamit a hivatal, hanem lehet közben is okosan terelni a folyamatokat, illetve könnyebben juthat az "új gyógyszer jelöltek" listájára (ne feledjük, vadiúj szert engedélyeztetni sokkal nehezebb, mint egy már meglévő hatókörét szélesíteni). Jó eredmények esetén gyakorlatilag megvan a lehetőség a felgyorsított piacradobásra.
Ebből a helyzetből ráhajtani egy nem kettős vaktesztre ugyan merész húzásnak tűnik, de ugye az exon skipping esetében is bejött végül, hogy 21-re lapot húztak. Vagyis, ha a tervszerűséget nézzük, akkor adott 40 páciens, akiken a következő 6 hónapban tesztelni fognak. Ebből az következik, hogy 2017 őszére várjuk a kiértékelést és ha az sikeres, akkor elvileg akár zöld is lehet a lámpa.
Mit is mondhatnék... bazira szurkolunk.

Kinek jó az utrofin terápia?
Ez egy olyan szer, amely nem válogat a betegek között: MINDENKINEK JÓ. Sőt, természetesen a Beckereseknek is hasznos. Nem számít milyen a mutáció, mert ennek a kezelésnek semmi köze a disztrofint kódoló génhez. Az ezutromidot orálisan adható tabletta formában készítik ezúttal. Azt várják, hogy nemcsak lassítja a folyamatot, de optimális esetben meg is állítja. Tegyük hozzá, mint minden más szerre, erre is vonatkozik, hogy akkor jó a hatásfok, ha sok izmon tud dolgozni. Minél fiatalabban kezdik, annál jobb.

Mi az utrofin és miért kell nekünk?
Nagyon hasonló molekula a disztrofinhoz, amelynek termelődése a születéskor gyakorlatilag megáll és ennek helyét veszi át a disztrofin egy átlagos emberben. Az elvi lehetőség a termelésre persze megmarad és az utrofin modulátor ezt használja ki. Arra ösztönzi a sejtet, hogy újra termeljen. Ekkor az utrofin szépen elmegy a sejthártyához és beépül oda, ahová a disztrofinnak kellett volna. Volt lyuk, nincs lyuk. Elvileg ennyire egyszerű.

Elég lesz majd csak az utrofin?
Egyfelől azt sejtetik, hogy igen. Másfelől pedig azt, hogy igenis szükség van a koktélra. Tehát feltehetőleg azért első körben maradna a szteroid, a lisinopril és a spirolactone, az idebenon és az esetleges egyebek.
Itt jegyezném meg, hogy létezik egy másik utrofinserkentő is, mégpedig a biglikán, amely várhatóan erősítheti az ezutromid hatását (biglikánról hamarosan...)

2016. szeptember 19., hétfő

Kis lépés vagy nagy lépés?

Volt itt egy kis futótűz a világ DMD-s közösségében...
Mérhetetlen örömmel tölt el, annak ellenére, hogy látszatra Misko tekintetében épp nem is ér pontot.
De ez csak a látszat.
Tehát vegyük sorban a történetet, hogy mindenki tisztán lásson.

Évek óta várunk igazi áttörésre, gyakorlatilag bármilyen terápiás megoldás esetében ezt vártuk/várjuk, de nyilván eddig is megvoltak azok az irányok, amelyek különféle okokból (fejlesztési ütem, lobbi, befektetések, stb.) preferáltabbak voltak. Ilyen az exon skipping (átugrás) eljárás is, amely leegyszerűsítve annyit jelent, hogy a megfelelő szer a DNS hibáját oly módon javítja ki, hogy a problémás szakaszt (ahol a hiány van) átugorja és így segít a közel normális működést visszaállítani.

Kicsit bonyolultabban pedig azt, hogy az hibás DNS-ből, egy hibás pre-mRNS (azaz a "hírvivő" RNS, vagyis egy génátirat) képződik első körben. Ha közbeavatkozás nélkül megy tovább a folyamat, akkor az mRNS is hibás lesz és a riboszómákhoz (nevezzük "fehérjegyárnak") rossz tervrajz jut el. Ha pedig a tervrajz nem megfelelő, akkor a gyárban nem tudnak jó fehérjét készíteni. Ez a fehérje természetesen a disztrofin. Az a disztrofin, ami abban segítene nekünk, hogy stabil maradjon a sejthártya. De nem segít, mert a DNS-ben eleve hiányos a tervrajz. Namármost, ha a fentebb nevezett pre-mRNS (ne zavarjon meg senkit a sok betű az RNS előtt, ezekből annyi féle van, hogy Dunát lehet velük rekeszteni) megbuherálják - azaz a hibás részhez odatapad egy picike vegyület, a PMO (morpholino), akkor a hibás szakasz, a soron következő átírásnál (a különféle RNS-ek folyton átíródnak sejten belül, míg egyszer csak fehérje nem lesz belőlük) nem fog szerepelni. Az átírási mechanizmus kihagyja. Így ugyan relatív nagyobb lesz a hiány, de mit bánjuk mi azt, amikor a végeredmény az lesz, hogy a fehérjegyár tud valamit termelni. A a "valami" már disztrofin lesz. Nem lesz teljes értékű, de működni fog.

Mit jelent ez a valóságban? Azt, hogy a Duchenne féle izomdisztrófiát enyhíti és ezáltal nagyjából Becker féle izomdisztrófia lesz a végeredmény.
Miért örülünk ennek? Mert az enyhébb lefolyású betegség klasszisokkal jobb életminőséghez juttatja a betegeket és meghosszabbodik az élet (a mai viszonyok között ez gyakorlatilag azt jelenti, hogy le lehet élni egy teljes életet).
Kinek jó ez? Első körben csupán a betegek 13%-nak, ami nagyon kevés, Misko sem esik bele ebbe a csoportba. Azoknak a gyerekeknek lesz ez elégséges egy jobb élethez, akiknél az 51-es exont kell átugrani (kedves érintettek, nézzétek meg szépen a genetikai leleteket, ha bizonytalanok vagytok, abban minden benne van). Természetesen azoknak lesz a legjobb a hatás, akik a legfiatalabbak, hiszen ott még több az izomtömeg, amin a szer dolgozni tud.
Mi lesz a betegek 87%-val? A Sarepta Therapeutics azt ígéri, hogy felgyorsítva feszülnek neki a további fejlesztéseknek. Már vannak más exon jelöltek és már mennek is a klinikai tesztek az 53. és 45. exon esetében. A 44, 52, 50, 55, 8 exonok esetében preklinikai fázisban vannak és ott van még a 43 és 35-ös exon, amely gyerekcipőben van, de remélhetőleg nem lesz, ami megállítsa. Vagyis szépen eljutunk oda, hogy a DMD-ek cc. 50%-nak lehet majd megoldás találni exon skipping technológiával. A Sarepta matekja szerint, hosszú távon a betegek 80%-a lesz alkalmas a terápia igénybevételére.
Miért örülök annyira, ha ez Miskonak nem is jó? Nos, a helyzet az, hogy a mai napon az Egyesült Államok gyószerhatósága (FDA) jóváhagyta az Eteplirsent, amely a Sarepta terméke. Hosszú hadviselés volt ez, érthető módon. Ez az első olyan szer, ami úgy került a túlparton elfogadásra, hogy praktikusan, egyénre szabott génterápiát jelent. Ez felbecsülhetetlen érték. A terápiás szupersztráda végre fénysebességre kapcsolhat (vagy legalábbis majd megközelíti egy Bugatti Veyron sebességét):
- több szernek nyílhat meg az út a klinikai tesztek felé
- több génterápiás eljárást fognak más szemmel nézni a hivatalnokok
- nagyobb erővel fogják tolni a szekeret kutatók, befektetők, alapítványok (ki azért mert Nobel díjat akar, ki azért, mert rengeteg pénzt és hát azok sem elhanyagolhatóak, akik gyógyulni akarnak)
Mi újság kishazánkban? Egyelőre természetesen semmi. Az Államokban elvileg azonnal piacra dobják (értsd: kb. holnap), de a finanszírozás odaát sem gyerekjáték. Fogalmam sincs kinek a biztosítója fogja támogatni és ha nem, akkor mennyibe fog kerülni. Egyelőre minden friss, azt gondolom év végéig kitisztul, hogy mi a helyzet odaát, na meg hogy ebből mi az amit Európa meg fog érezni. Különös tekintettel arra, hogy az európai "tesó", a BioMarin szintén az 51-es exonra hajtott (más technológiával), de abbahagyta. A lényeg, ha eljut Európába, akkor a magyar érintettek is ráhajthatnak jó eséllyel, csak úgy, mint a Translarna esetében. De erről többet majd az idei londoni konferencia után...