A Duchenne és a Becker izomdystrophia a második leggyakoribb X-kromoszómához kötött betegség. A Duchenne fenotípus (külsőleg megjelenő forma) súlyosabb tünetekkel jár, míg a Becker forma enyhébb tünetekkel jellemezhető. A betegség mindkét fenotípusának hátterében a dystrophin gén mutációja áll.A betegséget okozó génhibák eloszlása a következő: 60 %-ban deléciók (gén egy része elvész, kiesik), 35%-ban pontmutációk (génen belüli egyetlen bázis kicserélődése) és 5-7%-ban duplikáció (darabjai megkettőződnek). A Duchenne betegséggel érintett fiúk harmadánál ún. de novo (új) mutáció okozza a betegséget. A dystrophin génben kialakult mutációk (deléció, duplikációk) vizsgálatánál fontos, hogy pontosan meghatározzuk a mutáció méretét, mert ennek pontos ismeretében információt adhatunk a fenotípusra vonatkozóan.
9 megjegyzés:
Nem feltétlenül a mérete a fontos a mutációnak, hanem inkabb hogy (deléció esetén) mely exonok esnek ki. Ha a kiesett exonok bázispárjainak száma osztható 3-al akkor intermedier vagy Becker szindrómáról beszélünk, attól függően, hogy a fehérje valamilyen jelentősebb funkciójú részét érinti-e mutáció vagy sem, ha pedig nem osztható 3-al akkor Duchennel állunk szemben. Találtak pl. olyan Becker szindrómás férfit akinek 30%-a hianyzott a disztrofin génből, ennek ellenére 61 éves korában még járóképes volt.
Nagyon érdekes, amit írsz! Miskonak a 8-ik exontól a 30-ik van génkiesése. Egro az mRNS (hirvivő) csak 1-8-ig tudja leolvasni azt az információt, amit a riboszómába (fehérjegyár) kell szállítania. Ebből számomra az következik, hogy a disztrofin molekula csak nagyon kis részét tudja a sejt szintetizálni. Ha pedig gyakorlatilag nincs disztrofin, akkor a sejtek gyorsabb ütemben pusztulnak.
Tudnál linket küldeni arról, ahol ezt olvastad? Szívesen olvasnék róla bővebben!
Van egy nagyon jó összefoglaló ami a 2007-es Filadelfiai Duchennes konferenciáról készült, egy nagyon szuper kis bevezetővel amiből ezek a mutációs dolgok jól megérthetők: http://www.treat-nmd.eu/news/ a Meeting Reports cím alatt az elsőre kattints.
Nálatok biztos úgy van ahogy leírtad, mert az Duchenne, vagyis a mutáció miatt eltolódik a nyílt olvasási keret (a 3-al való oszthatóság dolga, amit nem teljesen jól írtam le) és leáll a szintézis. De ha vissza lehetne állítani pl. exon skippinggel... A fiad mutációjának nagy része a fehérje un. "rod domain"jére (9-62 exonok) esik, ami funkcionális szempontból a legkevésbé jelentős rész. Az említett Beckeres pasinak 18-59 exonok hiányoztak, vagyis a "rod" másik fele (ami persze lehet, hogy nagy különbség). Tuti, hogy az exon skipping nem jöhet nálatok szóba? Ki mondta nektek?
A 3al oszthatóság dolga a kodonok miatt fontos. 1 kodon (triplet) 3 nukleinsavból áll (A,T,C,G valamilyen kombinációja). A kereteltolódás akkor van, ha nem teljes triplet esik ki, hanem csak a triplet egy része. ilyenkor felborul az olvasási sor, így az mRMS értelmetlen információt olvas le. Problémát jelent továbbá az is, hogy ha kiesés van, akkor a kiesés végén van-e stop kodon pl. Ha ez jelen van, akkor leáll az olvasás és ha nincs másik start jel, akkor az mRNS nem tud tovább olvasni. Miskonál ezért nem jó pl a PTC-124, mert oda kell stop jel. Az exon skipping pedig azért nem jó, mert egyelőre más exonokat szintetizálnak, mint ami nekünk kell (pl. 46-48). Ha tovább fejlődik a dolog, akkor sem ez jelenthet főleg reményt, mert ekkora kiesést ezzel a technikával egyelőre nem tudnak pótolni (csak 2-3 exonnyit). Az info pedig dr. Deutekomtól van, aki a Leideni kutatásokat vezeti. Az összefoglalót átnézem, köszi a linket!
Egyébként a fenotipus meghatározása azért is nehézkes, mert az manapság még nem lehet tudni, hogy mely disztrofin gén és akár X kromoszómától független más gének hatnak a betegség lefolyása során. Mint ahogy azt sem, hogy a "haszontalanabbnak" látszó exonok ezekkel milyen kapcsolatban vannak. Szóval lehet, hogy az a pasi egyfelől nagyon szerencsés volt, másfelől pedig jól alkalmazott, kombinált különböző terápiákat. Nehéz ezt így megmondani. (ifno: dr. Tímár László, genetikus - most beszéltem vele)
Igen, tudom a kodonokat, amit nem pontosan irtam az az, hogy nem elsősorban a kiesett részeknél fontos a hárommal való oszthatóság, hanem inkább a megmaradtaknál- Bár ez nyilván összefügg. Na, mindegy, ez már matek.
Ja, a Deutekom az profi, azt hittem, hogy esetleg itthon mondták, olyanok akik annyira mélyen nem foglalkoznak a disztrofin génnel, mert akkor mondtam volna, hogy olyanokat érdemes megkérdezni akik a minidisztrofinos terápián dolgoznak. Ők pont azt kutatják, hogy milyen és mekkora darabokat lehet kivágni a génből hogy a képződő fehérje még működőképes legyen. Ez nagyon érdekes, és épp ennek a pasinak az esete adta állítólag az öteletet hozzá. Erről a Duchennes könyvben olvastam. Szóval a pasinak tényleg mázlija volt. Nem hiszem, hogy terápiát alkalmazott, mert ha jól értettem, akkor csak idős korában mutatták ki nála a betegséget.
Igen, sajnos az exon skipping nekünk sem biztos, hogy jó lesz, bár nálunk csak az 5,6,7-es exonok hiányoznak. Ha a 8-as is kiesne akkor helyre lehetne állítani az olvasási keretet és lehetne Becker. A vicc az, hogy a leidenieknek van 8-as exont átugrató antiszensz oligonukleotidjuk, de azt mondták, hogy csak a 9. helyen áll a tesztelési sorban és sajnos nem kaptak engedélyt párhúzamos tesztelésre, vagyis előbb ki kell várni az eredményt az elsővel és utána sorba mindegyikkel végigcsinálni a procedúrát. Vagyis mire a nekünk kellőhöz eljutnak az még sok-sok év. Ráadásul olyan becslést olvastam valahol, hogy ha hozzáférhető lesz ez a terápia az 250000 dollárba fog kerülni évente, és mivel ezt egész életen át szedni kellene, ez gyakorlatilag a legtöbb ember számára megfizethetetlen, hacsak a TB nem támogatná, mint életmentő terápiát.
A 250E dollár az nem becslés, hanem 4 gyerek szülője már ennyit kifizetett fejenként. Ez az ár nyilván arra az időre vonatkozik, amíg a fejlesztés tart, hiszen a kutatáshoz pénz kell.
Azt viszont nem értem, hogy miért pont a 8as exon kiesése vezet Beckerhez, de majd utánaolvasok...
Nálunk az 5-7 hiányzik, az 5-ös exon 93, a 6-os 173 a 7-es 119 bázisból áll ez összesen 508 bázis hiányt jelent, ami nem osztható 3-al, vagyis eltolódik az olvasási keret. a 8-as az 182 bázispár, 508+182=690 ami már osztható hárommal, tehát visszaállna az olvasási keret, vagyis végigmenne a fehérjeszintézis, igaz kisebb fehérje termelődne, de ez még valamilyen szinten elláthatná a funkcióját. Nyilván más mutációknál más exonokat kell átugratni. A gond akkor van, ha két exonnál többet kell átugratni ahhoz, hogy visszaálljon az olvasási keret, mert azt, ahogy neked is mondták, még nem tudják a leideniek hatékonyan megcsinálni. De akárhogyis, szerintem az őssejtkezelés jelenti majd a végleges megoldást és én úgy gondolom, hogy a mi gyerekeink számára már elérhető lesz. Amúgy a képeket látva Misko nagyon aranyos kis kölök és látszik, hogy sok örömötök telik benne. :-)
Ha érdekel a dolog, a leideniek oldalán megvannak az exonok és intronok méretei: http://www.dmd.nl/cdnagene.html illetve az exonok szerkvenciái a cDNS-ben: http://www.dmd.nl/seqs/murefDMD.html itt az is látszik, hogy bármilyen, eltolódást okozó mutáció esetén előbb-utóbb van egy stopkodon.
Megjegyzés küldése