TREAT-NMD KONFERENCIA, Budapest I. Hálózatok építése klinikusok számára, neuromuskuláris betegségek vonatkozásában

Volker Straub (a Newcastle-i Egyetem professzora, szakterülete a neuromuszkuláris genetika, a TREAT-NMD hálózat központi koordinátora)

Volker Straub az eloadásában bemutatta a TREAT-NMD szervezet muködését és céljait. A szervezet az Európai Bizottság kiválósági hálózataként muködik, így EU-s támogatásban részesül.

A kutatási módszerekkel kapcsolatos kérdések után a betegek felé irányult a figyelem.

Egy beteg különbözo kérdésekkel fordul orvosához, és jelenleg a neuromuszkuláris betegségek esetén még nem tudunk mindegyikre kielégíto választ adni.

Az elso kérdés általbán az, hogy mi a diagnózis. E téren viszonylag jelentos elorehaladás történt, többnyire léteznek diagnosztikai standardok. Ehhez a szervezett például létrehozott egy interneten elérheto génadatbázis, mely a neuromusculáris betegségekben érintett génekrol tartalmaz információkat. Az adatbázis 418 bejegyzést tartalmaz, 209 azonosított génnel, és további 103 DNS szakasz vár azonosításra.

A további kérdésekre azonban már sokkal kevésbé tudunk válaszolni.

Ilyen kérdések például:

Milyen a betegség várható lefutása?

Milyen kezelések léteznek és ezeknek mik a mellékhatásai?

Mennyire hatásos a kezelés?

Meddig kell szedni a gyógyszert?

Más betegeknél mik a tapasztalatok?

E kérdések megválaszolásához még további teendok várnak a szervezetre:

Tisztázni kell a betegségek természetes lefutását.

Gyógyszerkutatásokra van szükség.

A hatóanyagok toxikológiai vizsgálata, azok hatékonyságának felmérése.

Meg kell vizsgálni, hogyan célszeru az izmokba juttatni a hatóanyagot.

Tisztázni kell, meg vannak-e a gyártás feltételei.

Ellenorzött klinikai vizsgálatokra van szükség, melyekhez betegadatbázisokat kell létrehozni.

Mivel a források végesek, kulcsfontosságú, hogy ezeket a leheto leghatékonyabban költsük el.

Ehhez fontos, hogy kapcsolatot teremtsünk az összes érintet között, vagyis a kutatók, a gyógyszergyártók, a kezeloorvosok és betegek között. Kelloen robusztus infrastruktúrát kell kifejleszteni a szétforgácsolódás megakadályozása érdekében.

A fo kihívásokat egyrészt a preklinikai vizsgálatok, a gyártási kapacitások, a betegek azonosítása, másrészt a betegek alapveto kezelésének, valamint a vizsgálati eredményeknek a standardizálása képezi, hogy a kutatások során összevetheto eredményeket kapjunk.

A szervezet munkájához kétféleképpen lehet csatlakozni. Egyrészt partnerként, melyhez szerzodést kell kötni az Európai Bizottsággal, valamint tagként. Utóbbiként bárki jelentkezhet a TREAT-NMD honlapján.

A betegadatbázisba történo felvételt DMD-betegek a magyar adatbázison keresztül kérhetik, melynek koordinátora Dr. Karcagi Veronika. Az adatbázis kutatók számára lehetové teszi, hogy betegeket toborozzanak a klinikai vizsgálathoz.

Mindezek mellett a szervezet szakembereknek továbbképzésre is biztosít ösztöndíjakat.

Angolul tudók a honlapon a szervezet elektronikus hírlevelére is feliratkozhatnak.

II. Diagnózis és kezelési standardok DMD vonatkozásában

Kate Bushby (a Newcastle-i Egyetem professzora, szakterülete a neuromuszkuláris genetika,  a TREAT-NMD hálózat központi koordinátora)

A Newcastle-i Egyetemen az 1960-as évek óta dokumentálják a DMD-s betegek kezelését. Akkor az átlagos várható életkor 14 év volt (19 év volt a maximum). A 90-es évekre az átlagos várható életkort 19 évre sikerült nyújtani. A jelenlegi kezelési standarddal ez az érték most 30 év körül van. A maximális dokumentált élettartamok 50 felettiek.

A kortikoszteroid kezeléssel a járóképesség megorzése hosszabbítható meg, a lélegeztetéssel pedig az életkor. A jelenleg zajló vizsgálatok arra utalnak, hogy a szívfunkciók folyamatos felügyelete és a szükséges beavatkozások is az utóbbi irányba hathatnak.

Jelenleg a betegséggel kapcsolatos klinikai vizsgálatok meglehetosen ritkák. A legígéretesebbnek tunok az exon-skippinggel és a stop kodonnal, vagyis a fehérjeszintézis túl korai befejezését okozó genetikai kódot eredményezo mutációkkal kapcsolatos kutatások.

A DMD kezelése számos szakorvos bevonását igényli, akiknek a tevékenységét egy koordináló orvos fogja össze. 6 havonta ajánlott felmérést végezni, melyek alapján tervezheto és idozítheto a kezelés menete.

DMD esetén a diagnózist általában 4-5 éves kor körül állítják fel, amikor egyéb tünetek elvezetnek a CK-szint ellenorzéséhez. Ez sokszor hónapokig tartó tortúra, így annak érdekében, hogy a szülok ne éljenek huzamosabb ideig bizonytalanságban gyermekük betegségét illetoen, a jövoben el kell érni a precíz diagnózis gyorsabb felállítását.

A terápia egyik központi elemét a kortikoszteroidok jelentik. A szteroidos kezelést akkor célszeru elkezdeni, amikor a gyermek fizikai teljesítményének fejlodése eléri a csúcspontját (vagyis amikortól már nem fejlodik tovább), ami többnyire 5 éves kor körül következik be. A szteroidoknak köszönheton javul az izomfunkció, aminek áttételesen többféle pozitív hatása is van. Többek között javítja a gyermek integrációját is, mivel például részt tud venni kortársai játékában.

A szteroid dózis beállításánál a mérlegelni kell az izomfunkció javulásának mértékét a mellékhatásokkal szemben. Emellett a mellékhatások megelozo kezelésére is hangsúlyt kell fektetni, ügyelni kell például az étkezésre. A mellékhatások csökkentésének egy másik módja az idoszakos terápia, amikor a beteg egy bizonyos ideig szteroidkezelést kap, majd utána meghatározott ideju szünet következik.

A szteroid kezelést a járóképesség elvesztése után is érdemes folytatni, hogy például a karok használatának képességét minél tovább fenntartsuk. Mindemellett természetesen fontos a fizioterápia is, melynek része a mozgásfunkciók monitorozása, illetve a fenntartásukat célzó kezelések.

Érdemes lehetoleg minél korábban beszerezni egy elektromos kerekesszéket.

A szteroidok mellett a DMD kezelésének másik fontos eleme a légzésfunkcióhoz kapcsolódik. A légzés funkció általában 10 éves kortól kezd el romlani. Itt egyrészt fizioterápiás módszerekkel, másrészt lélegeztetéssel lehet beavatkozni. A lélegeztetés esetén rendelkezésre állnak invazív (mutéttel járó), és nem invazív (pl. orrmaszk) megoldások.

A harmadik terület, melyet a terápia érint, a szív. A szívizomsorvadás ellen ható beavatkozásokat (béta-blokkolók, ACE-inhibitorok) is érdemes minél elobb megkezdeni. 10 éves korig elég 2 évente ellenorizni a szívfunkciókat, 10 éves kortól ennél surubben. Kezelésként szóba jön a szívátültetés is, habár eddig nem volt példa arra, hogy a transzplantációs listára felvettek volna DMD beteget.

Testsúlyproblémák estén a túlsúly a testmozgás hiánya miatt éppúgy elofordul, mint a túlzottan alacsony testsúly a nyelési és légzési nehézségek miatt.

Egy további fontos terület a pszichoszociális kezelés. A DMD-s gyerekek tanulási nehézségekkel és magatartásproblémákkal küzdenek, habár ezeknek jó része vélhetoen másodlagosan alakul ki. E téren már jól bevált terápiás módszerek állnak rendelkezésre.

A részletes standard fordítása: TREAT-NMD stndard cimkénél.

III. Klinikai vizsgálatok DMD vonatkozásában

Thomas Sejersen (a stockholmi Karolinska Egyetemi Kórház docense)

Jelenleg két ígéretesebb klinikai vizsgálat van folyamatban.

Az egyik a PTC-124 nevu kísérleti szerrel kapcsolatos. Ezt a szert olyan pontmutációk esetén tervezik alkalmazni, ahol a mutáció miatt a fehérjeszintézist idejekorán leállító stop jel alakul ki a genetikai kódban. Az ilyen típusú mutációk a DMD-s esetek 10-15 %-át adják. A vegyület hozzákapcsolódik a fehérjeszintézist végzo sejtalkotókhoz, a riboszómákhoz, ezzel némileg megváltoztatva azok térszerkezetét. Emiatt a riboszóma a korai stop jelet átugorja, azonban az eredeti stopjelet továbbra is figyelembe veszi, így gyakorlatilag ép fehérje képzodik.

Az 1. fázísú kísérletek alapján a vegyület íztelen és szagtalan, szájon át jól felszívódik. Magas dózisok esetén émelygés, fejfájás és hasmenés jelentkezett, illetve a vérben a transzamináz enzimek szintje enyhén megemelkedett. A 2. fázis során háromféle adagolásban tesztelték a szert, minden esetben nott a disztrofin szint a betegek izmaiban, továbbá csökkent a CK-szint, ami arra utal, hogy általánosan csökkent az izmok leépülése.

Jelenleg a 2b fázishoz toboroznak betegeket. Öt évnél idosebb és még járóképes betegeket keresnek, akiknek nonszensz mutáció miatt szenvednek DMD-ben. Vizsgálat a metódust nézve kettos vak teszt lesz, azaz sem a kezelo orvosok, sem a betegek nem tudják, hogy hatóanyagot vagy placebót kapnak-e. Ez a módszer az esetleges placebo hatást hivatott kiszurni. A vizsgálat során elsosorban különbözo fizikai tesztekkel mérik a szer hatékonyságát, de ezek mellett a kognitív funkciókat is tesztelik, és természetesen a szer biztonságosságát továbbra is folyamatosan felügyelik.

A másik folyamatban lévo klinikai vizsgálat az exon-skippin eljárásra épül. Az egyik ilyen szer, amely a "Prosensa" fantázianevet kapta, egy rendkívül stabil, a szövetek által jól felveheto és tárolható molekula. A bőr alá fecskendezve is ugyan olyan jól felszívódik, mint intravénásan adagolva.

A Prosensa olyan esetekben lehet hatásos, amikor a DMD-t a disztrofin gén egyik szakaszának hiánya, vagyis deléció okozza (sajnos ez ugyancsak nem minden esetben lesz használható, első körben az 51-es exon "átugratását" próbálják). A molekula úgy hat, hogy a sejt a disztrofin fehérje termelésnél a hiányzó génszakaszt úgymond átugorja, így egy rövidebb, de az eredeti disztrofinra hasonlító fehérje keletkezik, és annak funkcióját valamelyest megtartva a DMD-nél enyhébb, Becker-féle izomdisztrófiává (BMD) módosul a betegség.

A I/II fázisú klinikai vizsgálat 2008 során kezdodött, több klinika és 12-18 beteg bevonásával. A klinikai vizsgálat a vegyület hatását, biztonságosságát és tolerálhatóságát hivatott tesztelni.

A Prosensán kívül több más, hasonló mechanizmusú szert is kutatnak, és az Egyesült Államokban multiexon-skipping, azzaz több deléció egyideju átugrásával is kísérleteznek.

IV. Betegadatbázisok DMD és SMA esetében, globális adatbázisok

Hans Lochmüller (a Newcastle-i Egyetem professzora, szakterülete a kísérleti miológia)

Korábban elszigetelt nemzeti betegadatbázisok ugyan léteztek néhány országban, így Nagy-Britanniában, Franciaországban és Csehországban, azonban az adatbázisokat fenntartó központok között nem volt semmiféle kommunikáció.

A TREAT-NMD a globális adatbázis létrehozásához elkezdett brosúrákat kiadni, amelyek a betegeket arra buzdítják, hogy regisztrálják magukat a nemzeti adatbázisban. A DMD-s beteg esetében az információk egy részét, pl. a genetikai információt vagy a légzésfunkcióra vonatkozó adatokat (amennyiben ezek rendelkezésre állnak) a kezelo orvos biztosítja, a beteg, vagy annak családja pedig 13-14 kérdésre válaszol. A kérdések megválaszolása nagyjából 30-45 percet vesz igénybe.

Az adatbázisnak nemzeti kurátorai vannak, akik az adatbázisba feltöltött adatok pontosságáról gondoskodnak, és hitelesítik is azokat. A nemzeti adatbázisoknál az adatokat anonimizálják, és csak ezután, név nélkül kerülnek be a TREAT-NMD adatbázisába.

Az adatbázis felett egy felügyelobizottság orködik, melynek feladata, hogy ellenorizze a kutatók és gyógyszeripari szereplok hozzáférését az adatbázishoz.

A magyar adatbázis kurátora Dr. Karczagi Veronika, a regisztrációkért o felel.

V. Neuromuszkuláris betegségek és lélegeztetés Hollandiában

Ria Broekgarden (VSN - holland NMD-vel foglalkozó szervezet, az ENMC elnöke)

Hollandiában a lélegeztetés neuromuszkuláris betegségek esetében 20 éves múltra tekint vissza. Az egyetemi kórházak szakosztályain belül léteznek úgynevezett Otthoni Lélegeztetési Központok (CTB-k) Utrechtben, Rotterdamban, Groningenben és Maastrichban. Az országban 34 rehabilitációs központ utalja be a betegeket az illetékes CTB, így ezek a központok érvényesítik a lélegeztetéssel kapcsolatos országos irányelveket. Egy-egy CTB-re 4-700 beteg jut, többségük mára neuromuszkuláris betegségben szenvedo beteg.

A lélegeztetési módokat invazív és nem invazív kategóriába lehet sorolni. Invazív lélegeztetés a tracheostomia, melynél a légcsohöz mutéti úton csatlakoztatják a lélegeztetogép csövét. Nem invazív az orrmaszk és a szájban tartott csutora.

A lélegezetett betegek többsége Hollandiában az orrmaszkot választja, habár a választásban regionális tendenciák is szerepet játszanak, így az Utrechti CTB betegei közt kiugróan magas azok aránya, akik a tracheostomiát választják.

A betegek 90%-a saját otthonában él, megpróbálják az intenzív osztályon töltött idot minimálisra szorítani, és amint lehet, otthonukba bocsátani a betegeket további ápolásra. Amennyiben problémák merülnek fel, akkor korházi, de nem intenzív terápiás kezelésre utalják a beteget.

A lélegeztetés megkezdését és leállítását szigorú etikai és orvosi irányelvek szabályozzák.

Az is elofordul, hogy a beteg maga kéri a lélegeztetése leállítását, amire Hollandiában a törvények lehetoséget biztosítanak.

A lélegeztetéssel megnyújtott élethossz a fokozatosan leépülő betegek esetében a betegségen felül újabb problémákhoz is vezet, melyekkel a orvosok csak most, a betegek növekvo száma során kezdenek szembesülni. Egyéb problémák is felmerülhetnek, így a lélegeztetett gyerekeke nem járhatnak [hagyományos] iskolába, mivel nem az intézmények vállalják a feleloséget a gyerekekért.

Fizioterápiás gyakorlatokat is érdemes végezni a légzésfunkció javítása, illetve az állapotmegorzés céjából. Ilyen gyakorlat az úgynevezett "airstacking", amely során egy ballonnal levegot fújnak a beteg tüdejébe.

Hervé Laouenan: (az AFM miológiai intézetének európai projektkoordinátora)

A ritka betegségekkel kapcsolatos tervek és a "reference center" modell létrehozásán keresztül bevezetett kezelési mintastandardok rövid története, valamint betegadatbázisok a klinikai vizsgálatokba történo bevonás érdekében.

VI. Társadalmi szempontok, átmenet a gyermekgyógyászati és a felnottkori kezelés között - betegképzés

Jes Rahbek (Foorvos, Muskelsvindfonden [Izomsorvadás Alapítvány], Århus, Dánia)

A DMD-s gyerekek eddig úgy nottek fel, hogy senki nem gondolta, hogy megérik a felnottkort. Ezért senki nem készítette fel oket a felnott életre.

Dániában most 190 DMD-s betegvan, ebbol nagyjából 70-en 20 év felettiek. Néhány év múlva a betegek többsége felnott lesz.

A tracheostomia a beteg számára függetlenséget jelent.

Ami pozitív:

- A lélegezteto a barátom! 

- Szabadság 4 keréken

- A családom

- Állandó ápolók

Ami negatív:

- A képzettség hiánya

- Barátnore vágyom

- Nincsenek állandó ápolók

Érdekes, hogy amíg egy régebbi felmérésben megkérdezett orvosok 80%-a, és a lakosság vagy 50%-a nyilatkozott úgy, hogy a lélegeztetett betegeknek nincs jó életük, addig a betegek 80%-a úgy gondolja, hogy jó az életminosége.

A betegek nagyjából 2/3-ának lehetne képzettsége és állása. Ennek ellenére csak 5%-uknak van állásuk, és csak 12%-uk rendelkezik munkatapasztalattal. Aki dolgozik, csak nagyjából 20 órát tud dolgozni egy héten, mivel a betegség miatt a napi teendok sok idot vesznek igénybe. A betegek nagyjából 1/3-a segítség nélkül el tudja végezni a középiskolát, 1/3-uk segítséggel el tudja végezni a középiskolát, és 1/3-uknak kisegíto iskolára van szükségük. A cél az lenne, hogy a betegek 50%-a találjon munkát.

VII. NMD betegek fogorvosi ellátása

Bitte Ahlborg (DDS, vezető főorvos, Mun-H-Center, Göteborg, Svédország)

A száj különösen fontos testrészünk, mivel azzal eszünk, ízlelünk és érzékelünk, beszélünk és mosolyogunk. Ennek ellenére hajlamosak vagyunk róla megfeledkezni.

Fogyatékkal élo betegek esetén fontos a fogak és a szájat mozgató izmok és izületek megelozo kezelése, melyhez fontos korán felismerni a problémákat. A kezelésben különbözo szakemberek vesznek részt: neurológusok, gyógytornászok, munkaterápiás szakemberek, dietetikusok, fogorvosok.

A Mun-H-Centerben (MHC) egy fogorvos és logopédus felméri a beteg szájának és arcának az állapotát. Ennek keretében megvizsgálják a fej és nyak mozgatásának képességét, az ajkakat, a beszédet, a nyáltermelodést, a nyelvet, az ínyeket, a fogak közti hézagokat, az állkapcsok nyithatóságának mértékét, a fogak és nyálkahártyák állapotát, az izmokat, a száj érzékenységét és az arckifejezéseket. Ezután a beteg is beszámol az állapotáról, esetleges funkcionális nehézségekrol, különleges igényekrol, szájhigiéniájáról, evésrol, ivásról stb. Mindkét esetben az adatokat felveszik egy adatlapra, majd azokat felveszik az MHC adatbázisába.

A fogívek formája és funkciója egymással összefügg, mindketto kihat a másikra. A használat alakítja formát és a forma befolyásolja a használatot. A fokívek alakjának alakulásában így fontos szerepet játszanak az ajkak és a száj körüli izomzat, az orcák és a rágóizmok, a nyelv mérete és funkciója.

DMD-ben szenvedo betegek esetében az alábbi tünetek figyelhetok meg:

* Csökkent a rágóizmok tónusa az orlofogak környékén

* Dominánssá válik a kevésbé érintett száj körüli izom

* Megnagyobbodott, hipotóniás nyelv

* A fogsor záródásának leggyakoribb zavara a hátulsó keresztharapás

* Gyakori még az elülso és oldalsó nyitott harapás

Szintén gyakori az álkapcsok nyithatóságának beszukülés. Az egyik beteg 14 éves korában még normális mértékben, 45 mm-nyire tudta nyitni az állkapcsait, 20 éves korára azonban ez az érték 22 mm-re szukült. Ez drasztikus esetekben néhány mm-re is csökkenhet, azaz a beteg gyakorlatilag képtelenné válik kinyitni a száját. Ennek oka a rágóizmok kontraktúrája, azaz kóros megrövidülése. A kontraktúrák kialakulását fizioterápiával lehet megelozni, a rágóizmok rendszeres passzív nyújtásával, pl. a TheraBite nevu terápiás eszköz segítségével.

Szintén fontos otthon megteremteni a beteg szájápolásához szükséges feltételeket, például állítható magasságú mosdókagylóval, a kartámaszokkal, kerekesszékkel hozzáférheto mosdókagylóval, a megfelelo magasságban elhelyezett tükörrel és jó fényviszonyokkal. Ide tartoznak a technikai segédeszközök, mint pl. az elektromos fogkefe, vastag markolattal a könnyebb fogás érdekében, vagy a több irányból egyszerre ható ún. CollisCurve fogkefe, esetleg a fogászatban használatos segédeszközök, különösen, ha segíto mossa a fogakat.

A megelozés jegyében fontos ügyelni a többlet fluorbevitelre, a fogak tisztaságára és a megfelelo táplálkozásra, azaz a cukor kerülésére.

A fogsorzáródási zavarok kialakulását megelozendo célszeru minél korábban fogszabályozó orvossal megterveztetni a fogak célzott kihúzást, amellyel ideális feltételek biztosíthatók az új fogak áttöréséhez.