WNT7A

Hogy miiii? Na hát én is így kezdtem olvasni, mert ha jól nézem már megint van valami új a nap alatt.
Nem, ez most nem konferencia update. Sorstársné dobta át a linket, hogy bogozzam ki.
Csak a felszínt sikerült megpiszkálni. De nem vagyok elkeseredve, mert, ha egy kutatásban szerepel az őssejt szó, akkor azért vannak bennem nagy kérdőjelek. Nagyon bonyolult és ingoványos terep. Ezen kívül tele van olyan, általam eddig ismeretlen aspektusokkal, mint a planáris sejt polaritás (PCP), amiről még most is csak halványan kapisgálom, hogy megeszik vagy megisszák.
Tehát viszonylag nehéz dolgom lesz érdemi összefoglalót készíteni a mechanizmusról, ezért inkább csak az írom le, amitket a publikáció után a különféle tudományos magazinok írtak.

Egy újszerű protein injekció mdx egerekbe juttatva megnövelte azok izomerejét és izomméretét. A kutatás a PNAS hasábjain jelent meg három napja. Dr. Rudnicki, az ottawai kutatócsoport vezetője példátlan és drámai hatásról beszél, amely nemcsak a disztrófiák kezelésében, hanem az atrófiák esetén is sikeres lehet. Annak ellenére, hogy a magam részéről még nem találkoztam ezzel a kutatással és még csak a professzor nevét sem ismertem eddig, egy olyan kutatóról van szó, aki a Kanadai Genetikai Társaság vezető személyisége és munkáját az MDA is támogatja 2011 óta.
Az már a kutatócsoport előző munkáiból kiderült, hogy egészséges szövetek esetében a WNT7A nevű protein segíti a növekedési és regenerációs folyamatokat. A Duchenne-es egereken végzett tesz pedig bebizonyította, hogy beteg szervezetben is dolgozik a szer, méghozzá kétszeres erővel dolgozott az izomméret megnövelésén és kevesebb volt az izomsérülés is.

A publikációról szóló kivonatokban és cikkekben mindig szót ejtenek az őssejtekről is, de komolyan nem tudom, hogy azért van-e beleírva, hogy több legyen a google-ben a találati szám vagy azért, mert valóban kapcsolatba lehet hozni a kutatást őssejtekkel. Minden esetre a prof a multidiszciplináris OHRI laborban dolgozik, ahol őssejtekkel is foglalkoznak...

Szóval a mechanizmus valahogy úgy néz ki, hogy ez a protein lead egy jeld egy Fzd7 nevű receptornak, amely beindít és felgyorsít regenerációs folyamatot a szatelita sejtek stimulálásával. Mindezt a már emlegetett PCP mechanizmuson keresztül teszi.

Angol verzió a Science Daily hasábjain olvasható

Halolaj

David Feder nem véletlenül "erőltette" ezt a témát már három évvel ezelőtt. Brazil kutatók azt figyelték meg mdx egereken, hogy az étrendkiegészítőként ismert EPA és DHA csökkenti a CK szintet és a mikroelhalások mennyiségét. A halolajkúra után az állatokban szignifikánsan csökkent a gyulladásban lévő területek aránya.

Röviden, a halolaj csökkentheti a tünetelőrehaladási sebességet.

Én a Lipidex-et adom Miskonak már majdnem három éve, de biztosan van kiváltó termék. Termékválasztásnál ügyeljünk a minőségre, hogy legyen is értelme annak, amit csinálunk - pl. érdemes megnézni mit írnak a gyártási folyamatról (hidegen sajtolva jó). A Lipidex óriási (kb. 1,5-2 cm) lágyzselatin kapszula, Miskot kivéve szerintem mindenki nehezen nyeli le. Csak akkor vegyétek ezt, ha a gyerek le tud nyelni lóbabot egyben.

Kapszulát szétbarmolni nem ér!!! Nem ott fog felszívódni, ahol kell.

A kutatás egyébként brazil és tervezik a humántesztet is.

Charmeseal

A leánykori néven poloxamer 188-ként emlegetett szerről Lakatos Andi épp bejegyzett erről a közelmúltban, így nem fűzök hozzá sokat, csupán annyit, hogy épp most folynak a hosszútávú toxicitási tesztek és 2013-ra tervezik az klinikai próbákat. Ha pedig minden megfelelően alakul, akkor 2016-ban emelhetjük le először a patikapolcról.
A jövőbeni felhasználást egyébként úgy kell elképzelni, mint a cukorbetegeknél az inzulinozást.
A P188-al kapcsolatban azért volt egy dolog, amin a konferencián tartott előadáson elszomordtam. Az első, 2005-ben végzett kutatások a kardiomiopátia kezelésről szóltak. Ezek után, a későbbi eredmények azt mutatták, hogy a vázizmokra is gyakorol hatást a szer, azonban a jövőre induló humántesztet úgy állítják majd be, hogy csak a tüdő és a szív van fókuszban. Ezek szerint az állattesztek mégsem voltak várakozáson felüliek.
A Charmeseal ugye azért jó, mert egy nagyon gyakran alkalmazott anyag és talán gyorsabban átmegy a bürokrácián. Ugyanakkor a cég non-orphan, azaz "nem ritka" indikációra is fejleszti, ami rossz esetben fiókba teheti a szert. Tehát mindent összevetve egyik szemem sír, a másik nevet, miközben nagyon drukkolok, hogy a DMD csapásvonalon érjen célba a sejthártya-sebtapasz.

TACT

A TACT a TREAT-NMD terápiás tanácsadó testülte. A testületet azért hozták létre, hogy az érdemleges kutatások valóban fentmaradjanak a rostán.
Amikor három éve először összeszedtük, hogy hol és milyen kutatás folyik éppen, akkor azt tapasztaltuk, hogy 160-nál is több próbálkozás folyik egyszerre, hektikus támogatási rendszerben. Sokan tűnnek el a süllyesztőben ilyen-olyan okok miatt. Mert az ok nem mindig a pénzhiány. Rendben, lehet a relatív értelemben vett amatőr hozzáállás. Ezzel persze igazából nem bírálni szeretném a kutatókat vagy az egyéni szülői ambíciókat, de tény az, hogy aki rájön pl. arra, hogy a pókméreg a srácoknak hasznos, az egymagában nem biztos, hogy jól tudja marketingelni a projektet, ismeri a gyógyszerügynökségek útvesztőit, meg tud szervezni egy klinikai próbát, amely tesztnek jól kell meghatározni a folyamatát és a céljait. Röviden, roppant sok a buktató még egy jó szernek is, valamint jobb elkerülni egy reménytelen próbálkozásba történő pézinjekciót.
A TACT tehát mindenkin segít egyszerre: segíti a szülőket (általa nem keltenek felesleges reményeket, ugyanakkor megtudják miben van valós lehetőség), segíti a kutatókat (tovább tudja lendíteni őket a megfelelő irányba) és segít az invesztoroknak (világossá teszi számukra a befektetési útvonalat). Ez egy sok-sok tagot számláló testület, amely független véleményezést szolgáltat a neuromuszkuláris közösségnek. Évente több alkalommal üléseznek (legutóbb a közelmúltban Csehországban), amikoris a megjelent tagok átbeszélik a beérkezett anyagokat és adnak egy nyilvános értékelést azokról. Ez a véleményezés útbaigazítást ad a továbbiakban az alapítványoknak is arra vonatkozólag, hogy hová irányítsák a felhalmozott alapokat.
Persze joggal merülhet fel a kérdés, hogy mi van akkor, ha egy szert nem a feljlesztők elvárásainak megfelelően minősítenek. Erre láthatunk is példát a laminin és a poloxamer esetében. Ezek 2010-ből származó minősítések, amely szerint a kutatókat további állatkísérletek elvégzésére szorítják. De ez nem hátrány, sőt. Biztosabbá teszi az útvonalat, bár kétségtelenül hosszabbá. Az eredmény pedig mindent összevetve magáért beszél, a poloxamer esetében a preklinikát éppen zárják és a jövő év elején kezdik az ígéretes humánteszteket.
Ami még ebben a testületben zseniális, hogy amolyan világ proletárjai egyesüljetek módon valóban szorosan összefon mindent a DMD világában. Működésével pl. csak látszólag hosszabbította meg a poloxamer tesztet. Ugyan további preklinikát javasoltak, de a javaslattal elnyerték az alapítványok gyorsabb támogatását. Az alapítványoknak pedig nem kellett további drága időt és pénzt arra fordítani, hogy szakvéleményeket gyűjtsenek be.
Vannak gyógyszerreménységeim, amelyeket nagyon szeretnék a jövő áprilisi véleményezendők listájában látni már...

HT-100 a Halo Therapeutics-tól

A tavaly alapított cég azért izgalmas vállalkozás, mert teljes egészében DMD-s alapítványok (14db)  tulajdonában van. Az apparátus nem nagy, de annál elkötelezettebbek. Egy halofuginone nevű szerre mozdultak rá, teszem hozzá nem véletlenül. A szert már kr.e. 4700-ban is használták, hiszen egy Dichroa febrifuga nevű növényből viszonylag egyszerűen kivonható. A hortenziafélékhez tartozó örökzöld növény szerepel az 50 legfontosabb kína gyógynövény listáján. Magyarul említik lázfűnek, amely nevet feltehetőleg azért kapta, mert maláriaellenes szert fejlesztettek belőle a múlt század negyvenes éveiben. Ez végül nem bizonyult hatásosnak, így állatgyógyszer lett belőle, amelyet a mai napig használnak.
Miért tűnik első ránézésre jolly jokernek a HT-100? Nos leginkább azért, mert a Duchenne betegség kezelésének szentháromságával van felruházva. Azaz antifibrotikus, gyulladáscsökkentő és regeneráló hatása van. A prezentációt tartó cégvezetővel volt alkalmam beszélgetni AD előadáson kívül és, ha levonom az alaphozzáállást, mely szerint, ha kutató/gyógyszeripari dolgozó alapítványi képviselővel beszél a saját fejlesztéséről, akkor felturbózza a lelkességet, akkor ez a szer még mindig elég jónak tűnik.
Az egértesztekből állítólag dunát lehet rekeszteni, ami nekem mégis elgondolkodtató, hogy dko vagy telomerdeficiens egereken nem tesztelték és már nem is fogják, mert 2013 első felében menetelnek tovább a humántesztekkel (azért végeztek retriever tesztet is, az nyilván reprezentatívabb). Ez akár jó is lehet, de veszélyei is vannak, hiszen tudjuk, hogy az mdx egerek nem eléggé betegek ahhoz, hogy jól reprezentálják azt, ami a fiúkkal igazából történik. Ez esetben ezt azért tartom kvázi veszélynek, mert a céget alapítványok finanszírozzák. Vagyis, ha sokat költenek egy nem működő molekulára, akkor az a többi értelmes dologtól veheti el a pénzeket. De ennek persze a fordítottja is igaz, ha működik a szer, mert akkor épp hogy felgyorsulhatnak az események. (Amire megvan az esély, mert együttműködésben vannak a DART Therapeutics-al, de erről majd máskor).
No de kanyarodjunk vissza az egérteszthez. Mdx modellen azt figyelték meg, hogy a nagyon korai szakaszban megkezdett kezelés esetében az egér gyakorlatilag beteg sem lesz. Ez persze aktuális közösségünknek első hallásra nem kifejezetten érdemi hír, hiszen ez azoknál fog pontot érni, akiket nagyon korán diagnosztizálnak majd a jövőben. Ami mégis bizakodásra ad okot, hogy idősebb egereket is teszteltek és megfigyelték, hogy nemcsak megállította a sorvadási progressziót, de még javított is az állapoton.
A szer egyébként szerencsés esetben gyorsan átmehet a gyógyszerügynökségeken (FDA, EMA), mert rengeteget volt tesztelve (8 klinikai vizsgálat, de nem DMD).
Mellékhatások tekintetében annyit tapasztaltak, hogy nagy dózisban szédülést és hányást okoz. De ezt meg fogják oldani, a szer átcsomagolásával (pl. majd kapszuláznak, ami a bélbő felszívódva már nem okoz hányást).
Ami a jövő évi terveket nézve jó hír, hogy a humánteszten sokféle dolgot fognak párhuzamosan kipróbálni, ami szintén gyorsíthat a folyamatokon. A nyolc hónaposra tervezett, öt központos (mind az Államokban lesz) teszt során kipróbálják a szert ambuláns és nem ambuláns, szteroidos és nem szteroidos (és ezek kombinációi) betegeken is.
Tehát drukkolunk és lelkesek vagyunk, mert ha már a TACT (erről is majd egy másik posztban) is így tesz, akkor jó okunk van rá.

Rövidhír a protein terápiákról

Dr. Dean Burkin egy cikkben bejelentette, hogy protein terápia kombinációt próbálnak ki. Az MG53-at egészítik ki laminin-111 hatásával. Nem csak azért tetszik ez nekem, mert megvan a "perszehogymegmondtam" érzésem, hanem azért, mert amíg a laminin-111 a sejt membrán külsején viselkedik úgy mint egy sebtapasz, addig az MG53 ugyanezt teszi a membrán belső felületén.
Persze sok a feltenni való kérdés - írtam is a kutatónak és ismerjük a szokásos problémaköröket: ami egéren működik, az emberben is fog? és miért csak mdx egereken vizsgálják? és még sorolhatnám.

Jó hallani, hogy Kay Davies tanácsát (ami igazából talán nem is az övé, de tőle hallottam nagy nyilvánosság előtt) megfogadják és látják, hogy a tökéletes megoldás felé vezető út a terápiák kombinálásán keresztül vezet.

Őssejtek a hatékonyság és eredményesség útján

Kezdetnek szögezzük le: nem szeretek az őssejtekről írni. Ingoványos terület, amivel még akkor is kapok hideget-meleget, ha tényleg csak érintőlegesen foglalkozom a témával. Márpedig másként nem is tehetek, hiszen bonyolult szakterület, ezernyi felfedezetlen dologgal és számtalan tévhittel, csúsztatással és sajnos nem utolsó sorban, sarlatánsággal.

A mai hír persze távol áll ez utóbbitól, mert egy DMD körben közismert kutatónő publikációjáról szól. Rita Perlingeiro nevét először 2008-ban hallottuk (itt) amikor még csak ismerkedtünk a betegséggel és az igazából akkor nem is létező lehetőségekkel. Az azóta eltelt négy év sok témában hozott változást. Egyfelől klasszisokkal jobb az információáramlás, összefogottabbak a kutatások (bár még így is vannak felesleges párhuzamok) és a kezdeti lehangoló sehol sem tartáshoz képest valóban azt érzem, hogy már nem a vaksötétben kell tapogatózni.Mert négy éve még ezt éreztem, a kutatók elérhetetlen távolságban matattak az elefántcsont toronyban és elég keveset lehetett arról tudni, hogy mi zajlik a kulisszák mögött. Mára egészen más képem van a helyzetről, tudom, hogy kit, hol érek utol és jobban átlátható számomra a kutatómunka, úgy általában (és néha pont azért bosszankodom, mert már jobban átlátom). Na de zárjuk is rövidre a gondolatsort, mert lassan Léda tojásait érzem már a kezeimben.

Tehát miről is szól a doktornő újabb mérföldköve, amely a Cell Stem Cell című folyóiratban jelent meg? Eddig az mdx egereken, egerekből származó különféle őssejteket (ES - embrionális őssejt vagy iPS - indukált pluripotens őssejt) próbáltak ki és vizsgálták a hatékonyságot valamint a tumorképződést. Időközben rájöttek, hogy az egész, etikai problémák tucatját felvető, embrionális őssejt vonalat hanyagolni lehet, mert bőrsejtekből PAX7 transzkripciós faktorral (ez egy fehérje, ami rábírja az őssejtet, hogy izommá alakuljon) célirányosabban lehet haladni és még a tumorképzősés sem okoz problémát (ti. az nincs).

Vagyis a PAX7 képző gént - vírus vektor segítségével - be kell építeni olyan pluripotens őssejtbe (amiből elvileg bármi lehet) és ha a PAX7 működik és ráadásul jó időben működik, akkor már csak izommá tud alakulni a sejt. Nekünk épp ez kell. A legutóbbi eredményekben pedig arról beszélnek, hogy mdx egereken már nem egér iPS-eket próbáltak, hanem emberi iPS sejtekkel dolgoztak. Ez itt a mérföldkő.

Ami ebben zseniális, hogy egyfelől páciens specifikussá lehet tenni, másfelől nem érinti embrionális őssejt kapcsán felvetett etikai kérdéseket, mert az iPS-t bőrsejtekből állítják elő. Vagyis a fejlődés abban mutatkozik meg, hogy ez az első alkalom, amikor sikeresen használtak emberi bőrsejtet az izomdisztrófia kezelésére.

De nem csak ez a hírérték, hanem az is, hogy mostanra hosszú távú tapasztalataik szerint, nincs káros mellékhatás, vagyis az egerekbe injektált őssejtek végzik a dolgukat, úgy ahogy kell. Amiben pedig még fejlődni kell, az minden őssejt terápia alapproblémája: a mennyiség és a stabilizált minőség. Ahhoz, hogy érdemi terápiát lehessen emberen folytatni őssejt "tömegekre" volna szükség. Ahhoz pedig, hogy stabilizált minőségű őssejtet lehessen bevinni, át kell gondolni azt, hogy az őssejtet miként bírják rá arra, hogy kizárólag izommá alakuljon (eddig vírusok segítségével teszik/tették, de azok nem elég stabilak).

Humán teszten a megújult SMT C1100

Az elmúlt négy év során mindenféle arckifejezést kiváltott már belőlem az utrofin. Egyfelől remek az alapkoncepció, az hogy a disztrifinhoz nagyon hasonló molekulával próbáljuk meg betömni a sejthártyán lévő folytonossági hiányokat. Jónak tartom azt is, hogy az utrofinserkentést többféle módon is megközelítik a kutatók (biglikán vs. SMT C1100). Ugyanakkor kicsit meghaltam lélekben, amikor 2010-ben megtorpantak a kutatások, mert nem volt megfelelő a vérben mérhető koncentráció. Pedig az akkor már klinikai próba volt.

Decemberben Kay Davies már arról beszélt, hogy látja a fényt az algút végén és beigérte, hogy az év végére már humánteszt eredményeket fog felmutatni megújított utrofinjával, amely szerinte jobban szívódik majd fel. Persze örült a szívünk és vártuk a fejleményeket, ami öt hónapot váratt magára és tessék, most bejelentették, hogy (újra)elindult:
http://www.sys-con.com/node/2259613

Ezt a kutatás az oxfordi Summit PLC-től inult, majd erőegyesítés történt a kaliforniai BioMarinnal, ami rosszul végződött, hiszen az egészségeseken tesztel mennyiség nem érte el célját. Most, a magára maradt Summit anyagilag megerősödve az újabb körre, vág bele ismét a klinikai fázisba. Őszintén remélem nagyobb sikerrel!

Na most akkor hol is tartunk?
Klinikai I. fázisnál, ahol az egészségeseken tesztelik a hatást. Vagyis még mindig hosszú az, de legalább épp nem ácsorgunk, hanem megy a szekér.


A képen Davies és csapata, akiket most az amerikai MDA tol éppen előre a túlélős háborúban.

Kutatási update 1.

Összesen 12 előadást hallgattam meg kutatási témakörben és ha őszinte is akarok lenni, akkor szépen bevallom, hogy igyekeztem ugyan lankadatlan figyelemmel koncentrálni, de azért nagyon nehéz kenyér ez az ecceri szülőnek még akkor is, ha a kutatók jó része igyekezett tudományát közérthetővé tenni.

Elsőként nem titkos kedvencemmel kezdeném, a lizinopril+spirolakton kombóval. A humán tesztek két hét múlva el is indulnak, bár első körben nem az együttes hatást, hanem a két szert külön-külön fogják górcső alá venni, hátha önmagukban is tudják azt, amit Ryan-nél és az egereknél tapasztaltak. A kiértékelés tervezett időpontja 2012 vége, így ha minden simán megy, akkor 2013 második felében már tudni fogjuk, hogy milyen kiszerelést kérjünk a patikustól. Nagyon drukkolok a teszteknek, mert a cél az, hogy a szívproblémák megjelenése előtt is javasolható terápiává lehessen tenni. Az előadásban Jenssen professzor elmondta, hogy az aktuális tapasztalatok alapján azt igyekeznek elérni, hogy a kardiomiopátia vizsgálatára bevezessék az MRI diagnosztikát legalább 8 éves kortól, mert a gyakorlat azt mutatja, hogy az EKG-nál részletesebb feltérképezés során már jóval korábban kiderül a probléma, így ez amúgy is indokolhatja a szerkombináció szedésének megkezdését. Választ kaptam arra a kérdésre is, hogy miért nem borul fel a kálium háztartás a szerek együttes alkalmazásánál (ti. mindkettő káliumvisszatartó hatású). Egyfelől káliumszegény diétát kell követni, másfelől az ionháztartás felborulása aritmiás betegeknél fordulhat elő, míg a pumpafunkció gyengülésére ez nem jellemző.

Volt több exon és multiexon skippingről szóló előadás is. Ezekért őszintén szólva nem lelkesedem, mert még mindig bosszant az AVI Biopharma és a Prosensa párhuzamosan futó "háborúja". Engem meg pont nem érdekel, hogy ki fog Nobel díjat kapni, azt viszont szorgalmaznám, hogy ne majdnem ugyanazt a molekulát fejlesszék agyon, ami nem is mindenkinek megoldás, egyébként is csak félmegoldás és ne erre a szembenállós hajrázásra menjen irreálisan sok kutatási pénz, hiszen ennél sokkal jobb ötletek is vannak.

Arról volt szó, hogy mostanság az AON-okat (antiszensz oligonukleotid) izomspecifikus peptid konjugátumokkal viszik az izomsejtekhez, amelyek lényegében be sem jutnak a sejtmembránon, csak beágyazódnak (vezikulumok lesznek). A peptidet pedig hidrofóbbá tették, hogy jobban érezze magát a membránban. A peptid egyébként még arra is jó, hogy a keringésben tovább épségben maradjon az AON, mert eddig a gyors lebomlás is a kutatásfejlődés gátját képezte. A rossz hír az, hogy még mindig nem értik, hogy az egész vegyület komplex miért nem megy jobban be a membránba (bár az mRNS-t már el tudják érni és az egyébként is egyszerűbb, mint a sejtmagba juttatni javító mechanizmust, hiszen a fehérjenyelvre fordításhoz az mRNS közelebb áll). Az is látszik az eredményekből, hogy aki nagyobb dózist kapott, az jobban reagált. A disztrofin expresszió 15-55%-os volt, ami azért nagy szórást jelent. Akár testrészenként is változhat a szer hatása.

A nyári hírekhez képest az aktuális konklúzió az, hogy az AVI Biopharmás szer fejlesztői most ráálltak egy Pip5e-PMO elnevezésű komplex tesztelésére, amely a szívben is ki tudja fejteni hatását. Ennek humán kipróbálása leghamarabb 2013 végén kezdődhet, akkor, ha egyáltalán rájönnek, hogy mitől is működik a mechanizmus. A témában még jó hír az, hogy az 51-es exon mellett, további exonok mostantó párhuzamos fejlesztés alá kerülnek. persze futószalagról még nem érdemes ábrándozni, de legalább már nem csak egyre fókuszálnak.

Azon is elgondolkodtak a kutatók, hogy a skipping technológiát nem is a disztrofin génen kellene használni, hanem a miosztatin gátlást lehetne ezzel megoldani. A miosztatin gátlásról bővebben itt. Ezt remek gondolatnak tartom, hiszen a srácokban elvileg ez a gén nem különbözik. Vagyis, ha egy szert kifejlesztenek, akkor az mindenkiben át fogja ugorni a gént, mert nem lesz mutációspecifikusság.

Multiexon skipping esetében arról mesélt Terry Partridge, hogy míg az 51-es exon átugratása a betegek 13%-nak hoz enyhülést (mert ugye tudjuk, hogy ez nem megoldás, csak tünetcsökkentés!!!), addig a nagyobb domain-ek átugrása akár a betegek 60%-t segítheti hosszabb élethez. Ez a technológia azért is ígérkezik jobbnak, mint egyetlen exon átugrása, mert időközben rájöttek, hogy bár az intronok nem tartalmaznak leolvasni való információt, de a különböző fenotípusok kialakulásában azért szerepük lehet. Vagyis nem mindegy, hogy pontosan mi és honnan hiányzik. Partridge nagyléptékű ugrása a 45-ös exontól 55-ig tart és egérszintű expressziója 50%-os, ami ugye nagyon enyhe Beckert jelen. Humán kipróbálási időpont nincs, de azért drukkolni lehet neki...

Mi történik, ha vérnyomáscsökkentőt szedünk, pedig nem is vagyunk vérnyomásbetegek?

Ahogy azt Lakatos Andi tanácsolta, nem fogjuk vissza magunkat és keressük a válaszokat a kérdésekre. :)

Első körben az egyszerűen és gyorsan válaszolhatóra, amely azért nagyon fontos, mert tényleg nem szeretném, ha bárki is eszetlenül elrohanna a patikába és olyat tenne, aminek később ronda következményei lehetnek.

Ha az ember rendezett vérnyomás mellett vérnyomáscsökkentőt és vízhajtót szed, jelentkezhet gyengeség, szédülés és rosszabb esetben keringés összeomlás. Ha pedig bizonyos vízhajtók mellé nem szed káliumot, akkor a sóháztartása is felborul, más vízhajtók esetében pedig pont a kálium fogja a legtöbb bajt okozni.

Esetünkben a Lizinopril olyan vérnyomáscsökkentő szer, amelynek gyermek dozirozása Magyarországon nem is létezik, de a spirolakton alkalmazása sem jellemző. Különös tekintetben együttes alkalmazásától int óva az orvos, mert a Verospiron olyan vizelethajtó, amely kémiai összetételéből adódóan visszafogja a kálium ürítést, a Lizinopril pedig hasonlóan viselkedik. Így együttes alkalmazásban, súlyos esetben a felhalmozódott kálium szívmegálláshoz vezethet normál vérnyomás mellett.

Ha valamilyen oknál fogva mégis alkalmazzák, akkor a napi szintű laborvizsgálat elengedhetetlen, mert a szervezetre gyakorolt hatása rapid módon jelentkezhet. De nem alkalmazzák.

Még egyszer mondom: NE TEGYÜK! Nem tudjuk, hogy pontosan milyen részletei voltak az egértesztnek. Azok csak egerek, a gyerekeink meg emberek. Ne használjuk laborjószágoknak őket!

Amilyen egyszerű, legyen olyan nagyszerű!

Most izgalmamban rám férne egy vérnyomáscsökkentő... de nemcsak nekem van erre szükségem, hanem a fiúknak is!

Lakatos Andival ma olyat olvastunk, amitől ha nem lenne gerincsérvem biztos lemennék hídba. S miközben mi ketten "mini konferenciázunk az éterben" és latolgatjuk a lehetőségeinket, addig az apukák szállítják a háttérben a linkeket és körbetelefonálják a földnek azt a felét, ahol még nem alszanak ilyenkor.

Megjelent a PPMD augusztusi hírlevele, amelyben az első cikk szokatlanul optimista hangvételű és a kutatási kivonat végén is ott díszeleg egy olyan mondat, amit még soha nem olvastam Duchenne betegséggel kapcsolatban: "további klinikai vizsgálatok járóképesség megtartására". Ezen kívül beszélnek még szép hosszú életről is, vagyis csupa olyan dolog, amelyről néha már nem is álmodunk, mert jobb nekünk a carpe diem.

Szögezzük le az elején, hogy ne induljunk azonnal az éjjel-nappali patikába: egértesztről beszélünk és még nem ismerjük a pontos dozírozást, valamint nem szól a fáma egyéb kiegészítő szerekről (pedig én azonnal mondanék egyet, ami biztosan kell).

No de térjünk a lényegre, amely egyelőre részleteiben néhol ködös és csak remélni merem, hogy egy ilyen komoly szervezet nem publikálná és nem ilyen lelkesedéssel, ha nem lenne igaz. Illetve egészen pontosan úgy helyes a megfogalmazás, hogy a hír igaz, csak nem tudjuk, hogy mennyire lesz hatásos emberen, mert persze megint a kis termetű szőrös dögöknél tartunk, de kedély-borzolóan egyszerű megoldásból most nagyon jók az eredmények.

Az Ohio State University Medical Center kutatócsapata azt próbálta meghatározni CMR (szív MRI) technikával, hogy mi az a legkorábbi időpont, amikor már látszik hegesedés a szívizmokon. Ez a pillanat azért lehet fontos, mert a szívgyógyszerek, tünetek megjelenését megelőző megkezdése, hatékonyabban segíthet a kardiomiopátia csökkentésében. Aztán arra is gondoltak még, hogy kipróbálják egereken, mi történik, ha egészen fiatal korban (4 és 8 hetes egerek) kezdik adagolni a szerkombinációt. Meglepő eredményeket kaptak. A 8 hetes egerek 20 hét elteltével izmaik 80%-át megtartották, míg a kezeletlen csoportnak csak 40% maradt. Ez gyakorlatilag azt jelenti, hogy nemcsak, hogy nem szívbeteg a begyógyszerezett csapat, de köszi szépen él boldogan.

A publikáció és az interjúk tényleg nagyon optimisták és már szervezik is a humán kipróbálást, tekintve - és itt van kérem a lényeg -, hogy két általánosan és DMD esetében is használatos vérnyomás csökkentő és vízhajtó kombinációjáról beszélünk. A vérnyomáscsökkentő hatóanyaga a lizinopril (itthon pl. a Hexal AG és a Ratiopharm forgalmazza ugyanezen a néven), a vízhajtó pedig a spironolakton (itthon pl. Richter Gedeon Verospiron néven árulja). Az egyiket 50-es években fejlesztették ki, a másikat 90-es években és mint afféle népbetegség gyógyszerek, rendesen le lettek tesztelve. Vagyis sok-sok felesleges kör maradhat így el.

Nem mellesleg a kutatás inspirálója Ryan Ballou, aki már 23 éves és 5 éve szedi ezt a kombinációt. Nála állapotjavulás figyeltek meg a szív szövetében.

Olvasás és keresgélés közben azon gondolkodtunk Andival, hogy vajon miért is nem jöttek erre előbb rá, hiszen eddig is teszteltek ACE inhibitorokat és béta blokkolókat (a 2011-es kutatási összesítőnkben 3 ilyen is van), de eddig nem nézték az izmokra gyakorolt hatást, csak azt, hogy mi történik a szívben. Ezen kívül lehet az is, hogy sok más kutatáshoz hasonlóan ez is csak azoknál fog igazi segítséget jelenteni, akik idejekorán elkezdik és eddig ezeket sem kifejezetten tesztelték. Aztán kérdésként merült fel az is, hogy mit csinál az emberrel a vérnyomáscsökkentő, ha nem is magas a vérnyomása? Milyen dózisban kell alkalmazni? Vagyis ennek a bejegyzésnek még lesz folytatása... :) A legalapvetőbb kérdésem pedig az, hogy mi is csinál pontosan ez a hatóanyag kombináció a sejtekben? Miért áll meg a szövetelhalás? Szteroid adagolás mellett figyelhető-e meg a változás? Mitől léphet fel akár javulás is? Erre és sok más kérdésre is keressük még a választ.

Nagyon szeretném, ha erre a témára még úgy térhetnék vissza, hogy folytatom utamat az alagút végén pislákoló fény felé...

AVI-4658 update

Két év is eltelt azóta, hogy klinikai II. fázisba lépett ez a morpholino AON technológiával működő exon skipping teszt. Az első humán tesztek még 2007-ben igazolták, hogy van értelme a folytatásnak, hiszen bekövetkezik disztrofin expresszió az izmokban (a szívizomban nem!). Ezt követően két évvel ezelőtt 7 érintett gyermek bevonásával újabb sikeresnek mondott tesztelésen voltak túl.

A most publikált eredmények szerint a 12 héten át tartó, placebo kontrollált tesztelés során ismét sikeresnek megítélt, de váltakozó eredményű tesztfázison vannak túl. Az előzőekhez képest változás, hogy a dózis megnövelték a hatásosság reményében.

A képen biopsziás preparátumok láthatóak és jól megfigyelhető a tesztelést megelőző és az azt követő minták közti különbség. A fehér rajzolatok mutatják a disztrofin jelenlétét (a bal felső, "control" képen egy egészséges szövetben látható disztrofin festődést láthatunk). Vagyis volt, akinél jobban megmutatkozott szöveti szinten a változás és volt akinél kevésbé.

A kísérletben résztvevő 19 fiúból 7-nél mutatkoztak igazi sikerek, ők mind a legnagyobb dózisban kapták a szert. Muntoni professzor (akiről azt érdemes tudni, hogy a britek legnagyobb neve DMD témakörben és hogy prednizon párti) azt nyilatkozta, hogy volt olyan páciens, akinél a normál disztrofin jelenlét 20%-a jelent meg a sejtekben, ami valóban igen jó eredmény. Én ezzel együtt nem járok körtáncot, ugyanis, ha figyelembe vesszük, hogy 5-20% közötti fehérjejelenlétnél intermedier fenotipus mutatkozik meg, akkor hamar rájövünk, hogy ez még a Becker "enyheségét" sem éri el.

A szakértők azt mondják, hogy ez a technológia megfelelő adagolás mellett a páciensek 13%-nak adhat reményt (állapotromlásuk lassítására). De ha a felszín alá nézünk, akkor a kutatásban résztvevők kritériumlistájából az is kiderül, hogy nem elég annak megfelelni, hogy az 51-es exon "átugorható" legyen. Számolni kell pl. DNS polimorfizmussal és disztrofin antitestekkel is. Vagyis a 13% tovább olvad.

Dr. Marita Pohlschmitdt a brit MDC vezetője azt nyilatkozta, hogy most már igazán tud bízni abban, hogy megnyerjük a csatát. Legyen neki igaza!

The Lancet kivonat (teljes cikket e-mailben tüldöm az érdeklődőknek)

BBC Health

Uborkaszezonos butítás az Indexen

...de ha kibogozzuk, akkor még valóban lehet jó hír is belőle. A kibogozásért pedig köszönet Neumann Annának és a bátyámnak, amiért nyitott szemmel bóklásznak a neten.

S akkor induljunk el az elejéről, azaz az ominózus Index-es cikktől, aminek se füle, se farka és leginkább az látszik, hogy az MTI-ben még mindig sülthalak ülnek és egy számunkra releváns infot lealjasítanak odáig, hogy a történetnek ne legyen értelme, viszont kiválóan kitölti a nyári uborkaszezon adta lyukat a tudomány rovatban. Mellesleg, lehet, hogy kutatási szintre lehetne ezt emelni, mert a fiúknak megfeleő hézagkitöltéssel kezelni lehetne. :)

Jó lenne ha a hazai hivatásos publicisztika végre vadnyugati szintre emelkedne és néhány kattintást áldozva belinkelnék az eredeti forrást. - Persze értem én, hogy miért nem teszik... akkor az angol-tudók számára két mondat után kiderülne, hogy a magyar cikk szerzője nem vette a fáradságot, hogy a google translate pongyola fordításait kozmetikázza.

Na de mivel ma van egy szabad órám, megteszem helyettük én. A szóban forgó kutatás az AVI-4658 és az aktuálisan publikált eredményeket a következő posztban olvashatjátok. Ezt a kutatást egyébként nem tartom különösebben jónak, mert azon túl, hogy nem megoldást, hanem csak enyhítést hozhat, legfeljebb a betegek 13%-nak válhat hasznára.

Új biomarker a Duchenne betegek állapotának monitorozására

Új biomarkerek keresésének célja az volt, hogy releváns módon lekövethető legyen a Duchenne betegség lefolyása. Nálunk sokszor kerül elő ez a téma, mert ha egyelőre a megoldás kulcsa nincs is a kezünkben, azért jó lenne tudni, hogy mégis mikor, mire számíthat az ember. Én szeretek felkészülni fejben. Ha tudom, mi a legpesszimistább verzió, akkor bármi másnak már csak örülni lehet. Illetve, ha pontosabban tudom, hogy mikor, milyen stáció következik a betegségben, akkor lélekben megizmosodva várhatom a helyzetet. Ami nyilván, előre tudva sem kevésbé megrázó, de a kiszámíthatóság azért a legtöbb esetben megnyugtat. Abban minden terelés ellenére benne van a felkészülés lehetősége, amivel azért általában szeretek élni.

Ez a kutatás pedig ebbe az irányba tolja egy DMD-s életének kiszámíthatóságát. Persze ettől nyilván nem azt kell várni, hogy napra tudjuk, mikor lesz gyermekünk életében az ambuláns szakasz vége. Ugyanakkor pontosabb információhoz lehet majd jutni, mint a CK méréssel, amely tulajdonképpen nem is igazán releváns információ, hiszen gyakorlatilag csak azt mutatja, hogy baj van. Ezen kívül az új biomarker arra is alkalmas lehet, hogy az alkalmazott terápiák eredményességét is vizsgálják.

Több markert is vizsgáltak a kutatók, végül a mátrix metalloproteináz 9 (MMP9) bizonyult befutónak. Az enzimet más betegségek előrehaladásának vizsgálatánál is használják (artritisz és daganatos áttétek), mert alapvetően az exracelluláris mátrix (tulképpen a sejtközötti tér) normális, fiziológiás bontása közben játszanak szerepet e fehérjecsalád alkotói. Ilyen folyamat az embrionális fejlődés, a szöveti átrendeződés vagy egy betegség progressziója. Az enzim vérbeli jelenlétének mennyiségéből lehet következtetni a testben zajló folyamatokra.

A felmérés során 63 kortikoszteroid terápián lévő DMD-s beteget vizsgáltak. A MMP9 szintje ezeknél a pácienseknél magasabb volt, mint az egészséges vizsgáltakban. Egy kisebb csoport, négy éves vizsgálatából pedig az is kiderült, hogy a már nem ambuláns, idősebb betegek esetében ez az érték még magasabb.

A további vizsgálatok most arra keresik a választ, hogy különböző terápiás alkalmazások során az MMP9 különféle emelkedettségi szintjeiből milyen konzekvenciákat lehet levonni.

Egyébiránt, ez nem csak a progresszió és a kiszámíthatóság miatt fontos, hanem mert jó lenne végre találni egy olyan univerzális markert, amely megmutatja, hogy mi történik a szervezetben, ha pl. zöld tea kivonatot adok vagy, hogy úgy általában, jó-e az "izomkoktélom".

A témakörben igazán releváns linket nem találtam - egyébként David Federtől származik az info -, csak annyit, hogy lesz erről egy előadás a World Muscle Society éves konferenciáján ősszel.

Az Unión belüli kutatások állása

Az európai klinikai kipróbálások regiszterében szépen nyomon követhető, hogy melyek az aktuálisan is zajló gyógyszer kutatások.

Clinical Trials Register - ha a keresőbe beírjátok a "duchenne" szót, azonnal belistáz 10 éppen folyamatban lévő kutatást.

Az oldal hasonló a .gov oldalhoz, csak földrajzilag szűkebb és kevésbé informatív abból a szempontból, hogy nem látható az aktuális státusz és nem is kattintható több információért.

Vagyis a konklúzió az, hogy egyfelől éppen nincs új a nap alatt a legutóbbi update óta, másfelől pedig jó ha tudunk az oldal létezéséről és néha ellenőrizzük a státuszt.

Kutatási összesítő 2011

Elkészült egy hosszadalmas táblázat arról, hogy milyen kutatások is vannak mostanában folyamatban a nagyvilágban. A táblázatot az alapítványi honlapon fogjuk közzétenni, addig is, ha valakinek böngészni támad kedve, akkor egy gmailes cím ellenében meg tudom osztani a részleteket.

Szerencsére azt már nem is tudom lajstromba venni, hogy hány ország, mennyi kutatója fáradozik azon, hogy elnyerje a Nobel díjat, de az kiderül, hogy egyre több témakör töltődik fel tartalommal. Így pl. teret nyernek az antioxidánsokkal foglalkozó kutatások és feltűnnek a horizonton új lehetőségek is. Csak győzzük kivárni az eredményeket... :)))

Köszönet a közreműködőknek, Neumann Annának és Lakatos Andinak!

Zajlik az élet biglikán témakörben

Tegyük hozzá az igazság kedvéért, hogy nem villámsebességgel...

Lakatos Andi már több mint két és fél éve írt először Prof. Justin Fallon kutatásáról, melynek lényege egy olyan molekula "túladagolása", amely a váz- és szívizom sejtek külső membránjához kötődve fejti ki utrofin serkentő hatását.

Az utrofin a disztrofinhoz nagyon hasonló vegyület, de méretét tekintve kisebb és legnagyobb mennyiségben magzati korban van jelen. Funkcióját tekintve ugyanúgy viselkedik, mint a disztrofin. A fejlődés során tulajdonképpen felváltják egymást.

Amikor Andi először írt róla, két évre taksálta az I. klinikai fázist. Nos, már csak a dátumokból is kitűnik, hogy túl optimista volt az előrejelzés. Sajnos. A csúszás háttere nem ismert, de azért van fejlemény. A történet most ott tart, hogy felállt a termékre megalapított pharma cég. A Tivorsan Pharmaceuticals névre keresztelt cég megkapta a Brown egyetem licenszjogát a biglikán előállítására és most arra fókuszálnak, hogy létrejöhessen az első humán teszt.

A korábbi tesztelések eredményei szerint volt olyan eset, amikor 50%-al csökkent a romlás és azt is megfigyelték, hogy az izomrostok 30%-kal lassabban veszítettek erejükből, mint a kezeletlen disztrofinhiányos tesztegerek izmai. Ugyan ezek az mdx egerek még nem az újonnan kitenyésztett rövid telomerekker rendelkező példányok, így még mindig kérdéses, hogy a molekula miként viselkedik majd a beteg emberekben.

Egyébként az elmúlt időszakban a molekula továbbfejlesztésével és mellékhatás-tesztekkel voltak a kutatók elfoglalva, amelyeket sikeresen zártak. Vagyis úgy tűnik, tényleg a humán tesztek kapujában vannak és hála a tengerentúli szociális érzékenységnek és alapítványi kultúrának, pénzük is van a megvalósításra. Mi pedig majd drukkolunk...

Brown University releváns cikke

A bal oldali kép az utrofin nélküli membránokat mutatja, a jobb oldali pedig az a metszet, ahol kezel egér termelődött utrofinjai megmutatkoznak.

Nem várt felfedezés

És a nem várt ezúttal nem kifejezetten pozitív töltetű...

Egy klinikai kísérlet során, még a tesztfázis előtti vizsgálatok közben kiderült, hogy két alanynak is disztrofin specifikus T sejtjei vannak.

Mit is jelent ez?

Alapvetően és egyszerűen azt, hogy a nemcsak az a baj, hogy disztrofinjuk nincs a fiúknak, hanem, hogy bizonyos esetekben még ellenanyagot is termel a szervezetük. Vagyis, ha lenne is disztrofin (ha bejuttatnák a szervezetbe), akkor még működésbe lépés előtt végezne vele az immunrendszer.

Egy nemrégiben kiadott jelentésben az áll, hogy hat fiúból négynél észlelték a problémát egy olyan klinikai teszt során, ahol vírusvektorral próbáltak meg minidisztrofint termeltető gént bejuttatni. A felfedezés így feltehetőleg választ is adott arra kérdésre, hogy miért nem volt hosszú távú a transzgének expressziója a kipróbálás során.

Ami pedig ennél is váratlanabb, hogy ezek a T sejtek nemcsak a minidisztrofinokat irtják, hanem un. disztrofin epitóp (az immunogénnek az a része, ahová az antitest kötődik) része is van, ami azt jelenti, hogy a normál disztrofinnal sincsenek "baráti kapcsolatban".

Ez utóbbira úgy derült fény, hogy két fiú vérmintájában már a klinikai teszt megkezdése előtt ott voltak az antidisztrofin T sejtek. Vagyis az ő szervezetük eleve fel van vértezve disztrofinpusztításra. Cristopher Walker, a colombusi gyermekkórház kutatója azt mondta, hogy a további információszerzéshez fontos lenne minden olyan terápiás kutatás esetében ahol az a cél, hogy növeljék a disztrofin-pozitív izomrostok számát, vizsgálni azt, hogy milyen az immunválasz sejtszinten.

Ezen túl, ez a felfedezés még azt is pontosítja, hogy a gyulladáscsökkentő szteroid terápia azért is hatékony, mert ezek a T sejtek "irányítják a gépezetet" akkor, ha glükokorticoidot adunk.

A DMD-s betegekre jellemző, hogy nagyon különböző mutációkkal rendelkeznek, vannak akiknek egyáltalán nem termelődik disztrofinjuk, másoknál pedig képződik valamilyen "csonka" változat. Ez utóbbiak beindíthatnak immunválaszt a szervezetben, ami arra elég, hogy a T sejtek aktivizálódjanak, de arra már nem, hogy a tolerancia magától kialakuljon.

Ha pozítívan akarok hozzáállni ehhez a hírhez, akkor arra gondolok, hogy ez az ismeret azért jó, mert ismét letisztítja a kutatási útvonalakat. Vagyis reményeim szerint előtérbe kerülhetnek olyan kutatások (pl. laminin 111 vagy pók toxin), amelyek nem magát a disztrofint kívánják pótolni valamilyen módon, hanem más mechanizmussal szeretnének hatni az izomsejtekre. Egyébkéntis, egyre inkább az az érzésem, hogy nem disztrofinra van szüksége a fiúknak, hanem valami másra, ami helyettesíti azt vagy olyasmire, amelynek jelenlétével folyamatosan termelődik az izom és visszapótlódik pl.

A publikált eredményekről annyit még mindenképpen fontos leírni, hogy a tesztek során elvégzett ellenőrző biopsziák sem annyira kecsegtetőek, mint azt az egérmodell vizsgálatok alapján várnánk. Négy fiúból kettőnél mutattak ki mini-disztrofin jelenlétet 42 nap után, 90 nap után pedig már egyiknél sem. Ez persze nem feltétlenül baj. Azt jelenti, ha ebből egyszer hatásosnak mondott gyógykezelés lesz, akkor az injekciókat rendszeresen kell adni. Bár őszintén szólva ebben a pillanatban ennek realitását kevésbé látom, hiszen ebben az esetben a felkarba injektáltak, ahonnan nem is jutott tovább feltehetőleg.

The New Englan Journal of Medicine

Medpage today

Különbségek feketén-fehéren

Tegnap megjelent egy cikk a Neurology újságban arról, hogy több mint 18 ezer beteg adatait egybevetve, az 1986-2005 időszakban jelentős különbséget tapasztaltak a betegek élethosszát illetően. A tanulmány szerint a férfi betegek közül a fehérek 1.09 évvel, a női betegek 12 évvel élnek tovább, mint afro-amerikai sorstársaik. Az okok nem tisztázottak és azért érdekes, mert eddig a betegséggel kapcsolatban kifejezetten az szerepelt mindenhol, hogy földrajzi és demográfiai tekintetben nincs különbség, a betegség nem válogat. Márpedig válogat és az okot részemről kevésbé vezetem vissza genetikára. Inkább azzal hozom összefüggésbe, hogy a fekete amerikaiak rosszabb szociális körülmények között élnek a nagy átlagot tekintve, mint fehér társaik. Így kevesebb az egészségügyi ellátás/tanácsadás vagyis a szülők nem tudják azt nyújtani gyermekeiknek, mint a fehér lakosság.

Ezért is tartom nagyon fontosnak az információ átadást, mert tudnunk kell naprakésznek lenni. Ismernünk kell mindent, ami a betegséggel kapcsolatos azért, mert a mai magyar viszonyok között nem várhatunk sok mindent a szociális hálótól. Nekünk kell tudni, hogy mi jó a gyereknek, ami nem könnyű feladat. Bonyolult dolog eligazodni az étrendkiegészítők, az alternatív terápiák és a hivatalos protokoll világában.

ACE-031 "orphan drug" státuszt kapott

A megbukott MYO-029 nyomán született új molekula magyar nyelvű közhírré tételét Lakatos Andi már korábban megtette blogjában, így ezt most nem ragozom túl. Röviden: az ACE-031 molekula gátol olyan fehérjéket a működésben, amelyek ha bekötődnének a megfelelő receptorhoz, akkor gátolnák az izomtermelődést. Ergo ha nem működnek bizonyos fehérjék, akkor több izom termelődhet.

Az Acceleron Pharma fejlesztése szépen menetel előre, most éppen klinikai II. fázisban, szteroidot szedő DMD-s pácienseken tesztelik a különböző dozírozási lehetőségeket.

Az, hogy orphan drug (ritkák gyógyszere) státuszt kapott abból a szempontból jó nekünk, hogy ezáltal a kutatás fókuszba került az FDA-nál (hiszen ők adják a státuszt) és ez praktikusan pénzre váltható. S ha van pénz, akkor mindig jobban halad a kutatók szekere. Ezen felül pedig azt is jelenti, hogy a klinikai fázisokat elégséges kisebb mintacsoporton tesztelni ahhoz, hogy következtetéseket tudjanak levonni.

Ez utóbbi persze kétélű. A nagyobb mintaszám feltehetőleg reprezentatívabb. Egy kisebb csoport eredményei pedig mutathatnak túl jó vagy túl rossz eredményeket (pláne, ha ez rossz kritériumrendszerrel van megnehezítve - pl. Ataluren).