WNT7A

Hogy miiii? Na hát én is így kezdtem olvasni, mert ha jól nézem már megint van valami új a nap alatt.
Nem, ez most nem konferencia update. Sorstársné dobta át a linket, hogy bogozzam ki.
Csak a felszínt sikerült megpiszkálni. De nem vagyok elkeseredve, mert, ha egy kutatásban szerepel az őssejt szó, akkor azért vannak bennem nagy kérdőjelek. Nagyon bonyolult és ingoványos terep. Ezen kívül tele van olyan, általam eddig ismeretlen aspektusokkal, mint a planáris sejt polaritás (PCP), amiről még most is csak halványan kapisgálom, hogy megeszik vagy megisszák.
Tehát viszonylag nehéz dolgom lesz érdemi összefoglalót készíteni a mechanizmusról, ezért inkább csak az írom le, amitket a publikáció után a különféle tudományos magazinok írtak.

Egy újszerű protein injekció mdx egerekbe juttatva megnövelte azok izomerejét és izomméretét. A kutatás a PNAS hasábjain jelent meg három napja. Dr. Rudnicki, az ottawai kutatócsoport vezetője példátlan és drámai hatásról beszél, amely nemcsak a disztrófiák kezelésében, hanem az atrófiák esetén is sikeres lehet. Annak ellenére, hogy a magam részéről még nem találkoztam ezzel a kutatással és még csak a professzor nevét sem ismertem eddig, egy olyan kutatóról van szó, aki a Kanadai Genetikai Társaság vezető személyisége és munkáját az MDA is támogatja 2011 óta.
Az már a kutatócsoport előző munkáiból kiderült, hogy egészséges szövetek esetében a WNT7A nevű protein segíti a növekedési és regenerációs folyamatokat. A Duchenne-es egereken végzett tesz pedig bebizonyította, hogy beteg szervezetben is dolgozik a szer, méghozzá kétszeres erővel dolgozott az izomméret megnövelésén és kevesebb volt az izomsérülés is.

A publikációról szóló kivonatokban és cikkekben mindig szót ejtenek az őssejtekről is, de komolyan nem tudom, hogy azért van-e beleírva, hogy több legyen a google-ben a találati szám vagy azért, mert valóban kapcsolatba lehet hozni a kutatást őssejtekkel. Minden esetre a prof a multidiszciplináris OHRI laborban dolgozik, ahol őssejtekkel is foglalkoznak...

Szóval a mechanizmus valahogy úgy néz ki, hogy ez a protein lead egy jeld egy Fzd7 nevű receptornak, amely beindít és felgyorsít regenerációs folyamatot a szatelita sejtek stimulálásával. Mindezt a már emlegetett PCP mechanizmuson keresztül teszi.

Angol verzió a Science Daily hasábjain olvasható

Rövidhír a protein terápiákról

Dr. Dean Burkin egy cikkben bejelentette, hogy protein terápia kombinációt próbálnak ki. Az MG53-at egészítik ki laminin-111 hatásával. Nem csak azért tetszik ez nekem, mert megvan a "perszehogymegmondtam" érzésem, hanem azért, mert amíg a laminin-111 a sejt membrán külsején viselkedik úgy mint egy sebtapasz, addig az MG53 ugyanezt teszi a membrán belső felületén.
Persze sok a feltenni való kérdés - írtam is a kutatónak és ismerjük a szokásos problémaköröket: ami egéren működik, az emberben is fog? és miért csak mdx egereken vizsgálják? és még sorolhatnám.

Jó hallani, hogy Kay Davies tanácsát (ami igazából talán nem is az övé, de tőle hallottam nagy nyilvánosság előtt) megfogadják és látják, hogy a tökéletes megoldás felé vezető út a terápiák kombinálásán keresztül vezet.

Őssejtek a hatékonyság és eredményesség útján

Kezdetnek szögezzük le: nem szeretek az őssejtekről írni. Ingoványos terület, amivel még akkor is kapok hideget-meleget, ha tényleg csak érintőlegesen foglalkozom a témával. Márpedig másként nem is tehetek, hiszen bonyolult szakterület, ezernyi felfedezetlen dologgal és számtalan tévhittel, csúsztatással és sajnos nem utolsó sorban, sarlatánsággal.

A mai hír persze távol áll ez utóbbitól, mert egy DMD körben közismert kutatónő publikációjáról szól. Rita Perlingeiro nevét először 2008-ban hallottuk (itt) amikor még csak ismerkedtünk a betegséggel és az igazából akkor nem is létező lehetőségekkel. Az azóta eltelt négy év sok témában hozott változást. Egyfelől klasszisokkal jobb az információáramlás, összefogottabbak a kutatások (bár még így is vannak felesleges párhuzamok) és a kezdeti lehangoló sehol sem tartáshoz képest valóban azt érzem, hogy már nem a vaksötétben kell tapogatózni.Mert négy éve még ezt éreztem, a kutatók elérhetetlen távolságban matattak az elefántcsont toronyban és elég keveset lehetett arról tudni, hogy mi zajlik a kulisszák mögött. Mára egészen más képem van a helyzetről, tudom, hogy kit, hol érek utol és jobban átlátható számomra a kutatómunka, úgy általában (és néha pont azért bosszankodom, mert már jobban átlátom). Na de zárjuk is rövidre a gondolatsort, mert lassan Léda tojásait érzem már a kezeimben.

Tehát miről is szól a doktornő újabb mérföldköve, amely a Cell Stem Cell című folyóiratban jelent meg? Eddig az mdx egereken, egerekből származó különféle őssejteket (ES - embrionális őssejt vagy iPS - indukált pluripotens őssejt) próbáltak ki és vizsgálták a hatékonyságot valamint a tumorképződést. Időközben rájöttek, hogy az egész, etikai problémák tucatját felvető, embrionális őssejt vonalat hanyagolni lehet, mert bőrsejtekből PAX7 transzkripciós faktorral (ez egy fehérje, ami rábírja az őssejtet, hogy izommá alakuljon) célirányosabban lehet haladni és még a tumorképzősés sem okoz problémát (ti. az nincs).

Vagyis a PAX7 képző gént - vírus vektor segítségével - be kell építeni olyan pluripotens őssejtbe (amiből elvileg bármi lehet) és ha a PAX7 működik és ráadásul jó időben működik, akkor már csak izommá tud alakulni a sejt. Nekünk épp ez kell. A legutóbbi eredményekben pedig arról beszélnek, hogy mdx egereken már nem egér iPS-eket próbáltak, hanem emberi iPS sejtekkel dolgoztak. Ez itt a mérföldkő.

Ami ebben zseniális, hogy egyfelől páciens specifikussá lehet tenni, másfelől nem érinti embrionális őssejt kapcsán felvetett etikai kérdéseket, mert az iPS-t bőrsejtekből állítják elő. Vagyis a fejlődés abban mutatkozik meg, hogy ez az első alkalom, amikor sikeresen használtak emberi bőrsejtet az izomdisztrófia kezelésére.

De nem csak ez a hírérték, hanem az is, hogy mostanra hosszú távú tapasztalataik szerint, nincs káros mellékhatás, vagyis az egerekbe injektált őssejtek végzik a dolgukat, úgy ahogy kell. Amiben pedig még fejlődni kell, az minden őssejt terápia alapproblémája: a mennyiség és a stabilizált minőség. Ahhoz, hogy érdemi terápiát lehessen emberen folytatni őssejt "tömegekre" volna szükség. Ahhoz pedig, hogy stabilizált minőségű őssejtet lehessen bevinni, át kell gondolni azt, hogy az őssejtet miként bírják rá arra, hogy kizárólag izommá alakuljon (eddig vírusok segítségével teszik/tették, de azok nem elég stabilak).

Humán teszten a megújult SMT C1100

Az elmúlt négy év során mindenféle arckifejezést kiváltott már belőlem az utrofin. Egyfelől remek az alapkoncepció, az hogy a disztrifinhoz nagyon hasonló molekulával próbáljuk meg betömni a sejthártyán lévő folytonossági hiányokat. Jónak tartom azt is, hogy az utrofinserkentést többféle módon is megközelítik a kutatók (biglikán vs. SMT C1100). Ugyanakkor kicsit meghaltam lélekben, amikor 2010-ben megtorpantak a kutatások, mert nem volt megfelelő a vérben mérhető koncentráció. Pedig az akkor már klinikai próba volt.

Decemberben Kay Davies már arról beszélt, hogy látja a fényt az algút végén és beigérte, hogy az év végére már humánteszt eredményeket fog felmutatni megújított utrofinjával, amely szerinte jobban szívódik majd fel. Persze örült a szívünk és vártuk a fejleményeket, ami öt hónapot váratt magára és tessék, most bejelentették, hogy (újra)elindult:
http://www.sys-con.com/node/2259613

Ezt a kutatás az oxfordi Summit PLC-től inult, majd erőegyesítés történt a kaliforniai BioMarinnal, ami rosszul végződött, hiszen az egészségeseken tesztel mennyiség nem érte el célját. Most, a magára maradt Summit anyagilag megerősödve az újabb körre, vág bele ismét a klinikai fázisba. Őszintén remélem nagyobb sikerrel!

Na most akkor hol is tartunk?
Klinikai I. fázisnál, ahol az egészségeseken tesztelik a hatást. Vagyis még mindig hosszú az, de legalább épp nem ácsorgunk, hanem megy a szekér.


A képen Davies és csapata, akiket most az amerikai MDA tol éppen előre a túlélős háborúban.

Kutatási update 1.

Összesen 12 előadást hallgattam meg kutatási témakörben és ha őszinte is akarok lenni, akkor szépen bevallom, hogy igyekeztem ugyan lankadatlan figyelemmel koncentrálni, de azért nagyon nehéz kenyér ez az ecceri szülőnek még akkor is, ha a kutatók jó része igyekezett tudományát közérthetővé tenni.

Elsőként nem titkos kedvencemmel kezdeném, a lizinopril+spirolakton kombóval. A humán tesztek két hét múlva el is indulnak, bár első körben nem az együttes hatást, hanem a két szert külön-külön fogják górcső alá venni, hátha önmagukban is tudják azt, amit Ryan-nél és az egereknél tapasztaltak. A kiértékelés tervezett időpontja 2012 vége, így ha minden simán megy, akkor 2013 második felében már tudni fogjuk, hogy milyen kiszerelést kérjünk a patikustól. Nagyon drukkolok a teszteknek, mert a cél az, hogy a szívproblémák megjelenése előtt is javasolható terápiává lehessen tenni. Az előadásban Jenssen professzor elmondta, hogy az aktuális tapasztalatok alapján azt igyekeznek elérni, hogy a kardiomiopátia vizsgálatára bevezessék az MRI diagnosztikát legalább 8 éves kortól, mert a gyakorlat azt mutatja, hogy az EKG-nál részletesebb feltérképezés során már jóval korábban kiderül a probléma, így ez amúgy is indokolhatja a szerkombináció szedésének megkezdését. Választ kaptam arra a kérdésre is, hogy miért nem borul fel a kálium háztartás a szerek együttes alkalmazásánál (ti. mindkettő káliumvisszatartó hatású). Egyfelől káliumszegény diétát kell követni, másfelől az ionháztartás felborulása aritmiás betegeknél fordulhat elő, míg a pumpafunkció gyengülésére ez nem jellemző.

Volt több exon és multiexon skippingről szóló előadás is. Ezekért őszintén szólva nem lelkesedem, mert még mindig bosszant az AVI Biopharma és a Prosensa párhuzamosan futó "háborúja". Engem meg pont nem érdekel, hogy ki fog Nobel díjat kapni, azt viszont szorgalmaznám, hogy ne majdnem ugyanazt a molekulát fejlesszék agyon, ami nem is mindenkinek megoldás, egyébként is csak félmegoldás és ne erre a szembenállós hajrázásra menjen irreálisan sok kutatási pénz, hiszen ennél sokkal jobb ötletek is vannak.

Arról volt szó, hogy mostanság az AON-okat (antiszensz oligonukleotid) izomspecifikus peptid konjugátumokkal viszik az izomsejtekhez, amelyek lényegében be sem jutnak a sejtmembránon, csak beágyazódnak (vezikulumok lesznek). A peptidet pedig hidrofóbbá tették, hogy jobban érezze magát a membránban. A peptid egyébként még arra is jó, hogy a keringésben tovább épségben maradjon az AON, mert eddig a gyors lebomlás is a kutatásfejlődés gátját képezte. A rossz hír az, hogy még mindig nem értik, hogy az egész vegyület komplex miért nem megy jobban be a membránba (bár az mRNS-t már el tudják érni és az egyébként is egyszerűbb, mint a sejtmagba juttatni javító mechanizmust, hiszen a fehérjenyelvre fordításhoz az mRNS közelebb áll). Az is látszik az eredményekből, hogy aki nagyobb dózist kapott, az jobban reagált. A disztrofin expresszió 15-55%-os volt, ami azért nagy szórást jelent. Akár testrészenként is változhat a szer hatása.

A nyári hírekhez képest az aktuális konklúzió az, hogy az AVI Biopharmás szer fejlesztői most ráálltak egy Pip5e-PMO elnevezésű komplex tesztelésére, amely a szívben is ki tudja fejteni hatását. Ennek humán kipróbálása leghamarabb 2013 végén kezdődhet, akkor, ha egyáltalán rájönnek, hogy mitől is működik a mechanizmus. A témában még jó hír az, hogy az 51-es exon mellett, további exonok mostantó párhuzamos fejlesztés alá kerülnek. persze futószalagról még nem érdemes ábrándozni, de legalább már nem csak egyre fókuszálnak.

Azon is elgondolkodtak a kutatók, hogy a skipping technológiát nem is a disztrofin génen kellene használni, hanem a miosztatin gátlást lehetne ezzel megoldani. A miosztatin gátlásról bővebben itt. Ezt remek gondolatnak tartom, hiszen a srácokban elvileg ez a gén nem különbözik. Vagyis, ha egy szert kifejlesztenek, akkor az mindenkiben át fogja ugorni a gént, mert nem lesz mutációspecifikusság.

Multiexon skipping esetében arról mesélt Terry Partridge, hogy míg az 51-es exon átugratása a betegek 13%-nak hoz enyhülést (mert ugye tudjuk, hogy ez nem megoldás, csak tünetcsökkentés!!!), addig a nagyobb domain-ek átugrása akár a betegek 60%-t segítheti hosszabb élethez. Ez a technológia azért is ígérkezik jobbnak, mint egyetlen exon átugrása, mert időközben rájöttek, hogy bár az intronok nem tartalmaznak leolvasni való információt, de a különböző fenotípusok kialakulásában azért szerepük lehet. Vagyis nem mindegy, hogy pontosan mi és honnan hiányzik. Partridge nagyléptékű ugrása a 45-ös exontól 55-ig tart és egérszintű expressziója 50%-os, ami ugye nagyon enyhe Beckert jelen. Humán kipróbálási időpont nincs, de azért drukkolni lehet neki...

AVI-4658 update

Két év is eltelt azóta, hogy klinikai II. fázisba lépett ez a morpholino AON technológiával működő exon skipping teszt. Az első humán tesztek még 2007-ben igazolták, hogy van értelme a folytatásnak, hiszen bekövetkezik disztrofin expresszió az izmokban (a szívizomban nem!). Ezt követően két évvel ezelőtt 7 érintett gyermek bevonásával újabb sikeresnek mondott tesztelésen voltak túl.

A most publikált eredmények szerint a 12 héten át tartó, placebo kontrollált tesztelés során ismét sikeresnek megítélt, de váltakozó eredményű tesztfázison vannak túl. Az előzőekhez képest változás, hogy a dózis megnövelték a hatásosság reményében.

A képen biopsziás preparátumok láthatóak és jól megfigyelhető a tesztelést megelőző és az azt követő minták közti különbség. A fehér rajzolatok mutatják a disztrofin jelenlétét (a bal felső, "control" képen egy egészséges szövetben látható disztrofin festődést láthatunk). Vagyis volt, akinél jobban megmutatkozott szöveti szinten a változás és volt akinél kevésbé.

A kísérletben résztvevő 19 fiúból 7-nél mutatkoztak igazi sikerek, ők mind a legnagyobb dózisban kapták a szert. Muntoni professzor (akiről azt érdemes tudni, hogy a britek legnagyobb neve DMD témakörben és hogy prednizon párti) azt nyilatkozta, hogy volt olyan páciens, akinél a normál disztrofin jelenlét 20%-a jelent meg a sejtekben, ami valóban igen jó eredmény. Én ezzel együtt nem járok körtáncot, ugyanis, ha figyelembe vesszük, hogy 5-20% közötti fehérjejelenlétnél intermedier fenotipus mutatkozik meg, akkor hamar rájövünk, hogy ez még a Becker "enyheségét" sem éri el.

A szakértők azt mondják, hogy ez a technológia megfelelő adagolás mellett a páciensek 13%-nak adhat reményt (állapotromlásuk lassítására). De ha a felszín alá nézünk, akkor a kutatásban résztvevők kritériumlistájából az is kiderül, hogy nem elég annak megfelelni, hogy az 51-es exon "átugorható" legyen. Számolni kell pl. DNS polimorfizmussal és disztrofin antitestekkel is. Vagyis a 13% tovább olvad.

Dr. Marita Pohlschmitdt a brit MDC vezetője azt nyilatkozta, hogy most már igazán tud bízni abban, hogy megnyerjük a csatát. Legyen neki igaza!

The Lancet kivonat (teljes cikket e-mailben tüldöm az érdeklődőknek)

BBC Health

Kanadai őssejt beültetési sikerek

A kanadai Universite Laval Kutató Központjában dolgozó Tremblay professzor és csapata régóta foglalkozik izomsorvadásos kutatásokkal és most valami olyat találtak ki, ami újdonság a palettán.

A vezető kutató azt mondja, hogy az ún. normál vagy genetikailag módosított izom prekurzor MPCs sejtek izomba történő beültetésére fókuszálnak.

A disztrofin stresszfolyamatoktól védi meg a sejtet, azáltal, hogy biztosítja a sejthártya stabilitását. Mivel a Duchennes fiúknál ez hiányzik, így az izomsejt nem tud rendesen védekezni a (fizikai) stressz ellen, így gyakran és sok pusztul. Ekkor az izomsejtekhez közeli szatelita sejtek aktiválódnak és felszaporodnak (proliferálódnak), hogy ezáltal regenerálódjék az izomszövet. Mivel a DMD esetén gyakran van szükség az utánpótlásra, a szatelita sejtek gyorsan elfogynak, hiszen számuk véges és így a szövet végletes hanyatlásnak indul.

A disztrofin-helyreállítást célzó sejttranszplantáció már 1991-ben sikeres volt, a kutatók azóta azon dolgoznak, hogy klinikai gyakorlatba ültessék át azt, ami egéren korlátozott mennyiségben és minőségben működött, de még mindig van/volt három sarkalatos pont, ami akadályozza/ta a humán felhasználás beindítását:

1. a kedvezőtlen immunválasz

2. a transzplantált sejtek rövid élettartama

3. a transzplantált sejtek gyenge migrációja

1. A "kiokosított" donor sejteknek immunkompatibiliseknek kell lenniük a befogadó szervezettel, máskülönben a fogadó szervezet visszautasítja (pl. elbánnak velük a T-limfociták). Az MPCs-ek ugyanilyen kompatibilis donoroktól származtak, de még így is szükség volt immunszupresszánsokra ahhoz, hogy a fogadó szervezetben ne váltson ki kedvezőtlen immunválaszt. Ezért a kutatók Tacrolimus (transzplantációkor használatos antibiotikum féle) beadása mellett próbálkoztak a beültetéssel. Ezzel a protokollal jó eredményeket értek el, hatékonyság szempontjából, de mégsem a legjobb megoldás, hiszen a szer növeli a rákos megbetegedések kockázatát és növeli a fertőzésveszélyt is, továbbá tönkreteheti a veséket, károsíthatja az idegrendszert, stb. Ezért alternatív megoldáshoz folyamodtak, hogy indukálják a fogadó szervezet antigénjeinek toleranciáját. Treosulfan (rákgyógyszer) kúra és egyszeri cyclophosphamide (autoimmun betegségek gyógyszere) dózis kombinációja mellet a beültetés után a fogadó szervezet donorspecifikus immuntoleranciával rendelkezett valamint kialakította disztrofinképző képességét. Ezen kívül egy másik lehetőség az, ha a beteg saját MPCs sejtjeit genetikailag feljavítják (cDNS-el vagy műkromoszómával).

2. A kutatók a transzplantációt követő vizsgálatok során azt vették észre, hogy az átjuttatott sejtek 70%-a három napon belül elpusztul nekrózis vagy apoptózis (nem programozott és programozott sejthalál) miatt. Az egyik ok, hogy a beültetés helyén már egy órával a procedúra után megjelennek a makrofágok, hogy bekebelezzék a "váratlan vendéget". Ezek olyan anyagokat bocsánatak ki, amelyek az érkező sejtekben kiváltják a programozott sejthalált.

A másik ok az un. anoikis (programozott sejthalál egyik formája), aminek következtében a sejtek elveszítik "horgonyzóképességüket", vagyis nem tudnak beépülni, így elpusztulnak. Ha megváltoztatják az apoptózis faktorait, akkor ezek a folyamatok jelentősen csökkenthetőek. Továbbá, ha felülszabályozzák az ún. VEG faktort (érbelhártya növekedési faktora), akkor az szintén növeli az MPCs mioblasztok túlélési esélyeit és beépülését az egerek izmaiban.

Végül, a harmadik ok, az maga a bejuttatási technika, hiszen a sejteknek számos fizikai stresszt kell eltűrniük a előkészítő folyamatok során valamint a beinjekciózáskor is.

3. Azt tapasztalták, hogy a disztrofin-expresszió azokra a területekre korlátozódik, ahol a páciens be lett injekciózva, ami azt jelenti, hogy a beültetett sejtek nem igazán migrálnak (pl. a vérárammal). A tudósok kitaláltak néhány megközelítést ennek elősegítésére, amelyek működnek in vitro vagy esetleg egérmodelleken, de nem működnek nagyobb állatmodellen. Azt mondják, a mioblasztok legnagyobb problémája, hogy egyelőre nem tudják őket kémiailag vonzóvá tenni az izomsejtek számára ezért aztán nehéz rávenni őket a fúzióra.

Dr. Tremblay laborja persze nem csak ezzel az egy technikával foglalkozik. Otthon vannak miosztatin gátlásban, génterápiában. Dolgoznak vírus (AAV, Lentivirus, Retrovirus) és nem-vírus (plazmidok) vektorokkal.

Minezek az ismeretek egy helyre kumulálva pedig azt tették lehetővé, hogy az összes, egyelőre megoldatlan nehézség ellenére klinikai I. fázisú kipróbálásokat végezzenek 10 DMD beteg részvételével. Vagyis allogenikus mioblasztokat (más emberből származó őssejteket) ültettek be immunszupresszió mellett. Az eredmények pedig 34%-os disztrofinexpressziót mutattak.

Ezen a ponton pedig jusson eszünkbe, hogy a 20%-os disztrofin expresszió már Becker fenotipust eredményez!

Genet Therapy Review

Jacques P. Tremblay Lab

A cikk pedig január 25-én jelent meg, Misko szülinapján. :)))

Cossu beígérte az első humánteszteket

Na ez az a hír, aminek igazán tudok örülni!!!

Persze tudom, hogy attól, mert DMD-s gyerkőcökön fognak tesztelni őssejteket még nem jelenti egyértelműen, hogy valóban ez lesz a megoldás és hogy sikeres lesz. Azzal is tisztában vagyok, hogy ez a teszt a gyerekek számára nem lesz veszélytelen, mert komoly immunszupresszió mellett fog zajlani. De számomra mégis ez az első igazán reményteljes lehetőség, mert ha ez működne, akkor talán éppen az őssejtbeültetés lenne az első olyan megoldás, amely valóban a megoldás kulcsát jelentené és nem csak zárolajozásként hatna, addig, amíg valalki, valahol kitalál valamit.

A terv az, hogy 2011-ben 3 gyerkőc részvételével elindul a "normál" őssejtes (csontvelőből vagy köldökzsinórból kinyert) kipróbálás. Harminc, 6-9 éves, jó klinikai állapotban lévő, járóképes duchennes fiú közül fognak szelektálni annak fényében, hogy van-e a családban megfelelő HLA-donor (egészséges fiútestvér vagy nem hordozó lánytestvér, aki nem fog kiváltani kedvezőtlen immunválaszt). Ha az év során minden megfelelően alakul, akkor 2012-ben a kutatást kiterjesztik több, idősebb és más disztrófiás megbetegedésben szenvedő páciensre is. Persze logisztikai és gazdasági okok miatt nem többszázas nagyságrendben kell gondolkodni, a számok attól is függnek majd, hogy más klinikai kutatóközpontoknál adottak lesznek-e a feltételek és el tudják-e sajátítani a technikát.

A hírhez linket nem tudok prezentálni, mert az info e-mailben érkezett a professzortól.

Retriever modell

Emlős állatok modelljei közül ez tűnik a legmegbízhatóbbnak. Persze a tartási költségek és a nagyobb számok miatt sokkal szívesebben használják az egereket (MDX).

Disztrofinopátiás retrievereket, konkrétan Duchenneset, egy egyesült államokbeli kennelben fedeztek fel először 1988-ban (Dr. Joe Kornegay, University of North Carolina). Az ebeknek pontmutációjuk volt/van. A felfedezés óta a kutatások alanyai ebből az egy kennelből, Beth mamától származó kutyák és leszármazottai. Persze azóta egymás közt is szaporították őket, így pl. van olyan szuka, amelynek mindkét X kromoszómáján jelen van a mutáció.

Brazíliában jelenleg 3 kennelben vizsgálnak GRMD (golden retriever muscular dystrophy) kutyákat, Sao Pauloban és Riberao Preto városában. A fókusz a napokban Sao Paulon van, ahol ottjártunkkor két állat pusztult el, amelynek okait még vizsgálják. Ennél a hírnél persze sokkal izgalmasabb kérdés Ringo és egyik leszármazottjának, Suflair-nak az esete, akik annak ellenére, hogy érintett hímek, fenotípusaikban nem jelenik meg a betegség. A kutatók némi huzavonával (két intézet - a genetikai és az állatorvosi - versengése miatt néha nehezebben haladnak a dolgok a kelleténél) arra próbálnak fényt deríteni, hogy vajon mi okozza ezt az anomáliának számító jelenséget. Az remélik, hogy esetleg rátalálnak egy génre, ami ritka esetben be tud kapcsolni és valamilyen módon képes kiiktatni a betegséget.

Az érdekesség kedvéért talán érdemes megemlíteni, hogy pl. Cossu professzor is ezt a retriever vonalat használja, Oshimura viszont már áttért a beagle modellekre (kisebb termetű állatok, kevésbé költséges a tartásuk).

A retrieverek azért is jobb modellek, mint az egerek, mert a betegség lefolyása jobban hasonlít a DMD betegséghez. Persze a fenotípusok között így is jelentős különbségek vannak. Néhányan már újszülött korban elpusztulnak, mások pár hónap alatt veszítik el járóképességüket, de vannak olyan példányok is, amelyek évekig ambuláns státuszban maradnak.

Ezeknél a kutyusoknál ráadásul az emberekhez hasonlóan fokozatosan válnak érintetté a különböző izomcsoportok, bár nem pont olyan rendszerben, ahogy a fiainknál (az ebeknél a nyelv és a rágóizmok gyengülnek el először). Ezen kívül pedig a kardiomiopátia is legalább olyan hangsúlyosan jelentkezik, mint az embereknél.

Akit kicsit mélyebben érdekel a téma:

Publikáció a Sao Pauloi kennelről és az ezt korrigáló publikáció, amelyből az is kiderül, hogy néha elég harcias a két intézmény és kutatóinak szembenállása.

Emlősmodellekről szóló publikáció a TREAT-NMD honlapon

PubMed

A filmben látható nagypapa kicsit "mégolyanabb" mint mi. Ő talált egy kutatót, akinek kínálkozik valamiféle megoldása és hogy ne sikkadjon el a dolog csinált hozzá egy gyógyszercéget is. A filmben elhangzik, hogy a washingtoni gyermekklinikán már elvégezték az első toxikológiai teszteket és hogy már az FDA előtt van az engedélyeztetés a humán kipróbálásra, amit kb. 2 év múlva terveznek elkezdeni.

Fredrick Sachs, a University of Buffalo professzora Rosie nevű házi kedvencének (Grammostola spatulata = tarantula pók) mérgéből vonta ki az a kationos hidrofób peptidet (GsMTx4), amely tulajdonképpen megakadályozza a kalcium ionok áramlását oly módon, hogy gátolja a "megnyúlásra érzékeny" csatornákat, amelyek a sejtek megnyúlása közben nyitva vannak a membránon. (Emlékezzünk csak, hogy a DMD-ben pont ezek a folyvást nyitva lévő "lyukak" okozzák tulajdonképpen a programozott sejthalált.)

Ha a peptid emberen is funkcióképes, akkor még az is remek a dologban, hogy a szert máris beletették egy szájon át bevehető kapszulába, tehát egyszerű kúrát biztosítana a Duchenneseknek és néhány más betegségben szenvedők (szív ritmuszavar, inkontinencia) számára.

Sachs Lab

Egerek és emberek

Roland Roberts vezeti azt a kutatást, amely nemrégiben felfedezte, hogy az egerek (valamint egyéb rágcsálók) és az emberek között kardinális különbség van a DMD-ért felelős gének között. A mechanizmus minden emlősben ugyanaz, leszámítva a rágcsálókat. Ez persze rendesen megkérdőjelezi az egérmodellek használhatóságát, márpedig eddig - eltekintve néhány retrivertől és makákótól - kifejezetten ezeket használták fel a különböző fejlesztések szimulálására.

A csapat a MDC által finanszírozott kutatásban az alfa-disztrobrevint tanulmányozták, ami része a disztrofin glikoprotein komplexnek és két eddig ismeretlen funkcióval találkoztak: egy kapcsoló/promóter génnel és egy kötőhellyel a szintrofin proteinnek, amelyeket az alfa-disztrobrevin gén kódol.

Az EurekAlert! azt írja erről, hogy így kiderült, hogy az eddig használt egerek silány példák voltak a betegség agykutatásra szánt modellezésére. Ti. az alfa-disztrobrevin főként az agyban jelenik meg, az egereknél - az emberekhez képest - csak 50%-ban. S mivel az eddigi tanulmányok erre vonatkozólag egerektől származtak, így ezeket praktikusan ki is lehet kukázni, mert nem azt mutatják, mint amit egy emberi agy mutatna.

A tanulmány egészen odáig merészkedik a megállapítással, hogy ezek szerint az egérmodellek használata a disztrófiás kutatásokban igencsak megkérdőjelezhető.

Ez több dolgot is jelenthet, éppen ezért kívácsi leszek, hogy a közeljövőben fognak-e változni az egyelőre fejben/kémcsőben lévő kutatások. Egyrészt lehet, hogy ez magyarázat arra, hogy ami egéren működik, az emberen miért nem. Másfelől ennek a fordítottja is igaz lehet: amit asztalfiókba tettek, mert nem működött egéren, az lehet, hogy más emlősön működne. S ki tudja ez utóbbiból hány van???

Miosztatin manipuláció

Ez is egy génterápiás eljárás lehet a jövőben, csak ez egészen más irányból közelíti meg a helytelenül működő izomsejteket, mint pl. a PTC-124.

A kutatók ezúttal egészséges makákó majmok combizmaiba adták be a szert, amely megváltoztatja az izomnövekedés/kialakulás szabályozását. A 15 hónapos vizsgálat során úgy találták, hogy az izmokban tartós mennyiségi és tónusbeli javulás következett be.

Negatív mellékhatást nem tapasztaltak, ezért a tervek szerint jövő évben indulnak a klinikai próbák.

Jerry Mendell professzor (nevét a Biostrophin kapcsán már emlegettem) szerint, ha a betegek saját izomtömegének és erejének megnövelése valóban sikerül, akkor minőségi változás fog bekövetkezni a fiúk életében.

Az eljárás lényege, hogy manipulálják a myostatin működését, amely egy természetes fehérje és az izomnövekedést szabályozza. Gyermekkorban ez a fehérje majdnem teljesen hiányzik a szervezetből, amíg az izomzat fejlődésben van. Ám amikor a stabil izomzat eléri a felnőttkori fejlettségi szintet, a myostatin megjelenik, hogy gátolja a további növekedési folyamatokat.

A kutatók arra jöttek rá, hogy van egy másik fehérje, a follistatin, amely kötődve a myostatinhoz képes megelőzni, hogy az kifejtse gátló hatását. A technikai kivitelezést az biztosítja, hogy mesterséges follistatin termelő gént kell a szervezetbe bejuttatni, ami ilyen módon tulajdonképpen ösztönzi az izomnövekedést. Ezt a gént ezúttal is AVV vektorral juttatták be az izomsejtekbe, ahol az szépen "besorolt" a normál DNS állomány közé.

Amikor ez a follistatin-gén a helyére kerül, azonnal működésbe lép és gyakorlatilag kikövezi az utat az izomnövekedéshez.

A kísérletben használt majmoknál 8 hét elteltével átlag 15%-os combkörméret növekedést tapasztaltak; elektromos stimulációval pedig azt is kimutatták, hogy a kezelt izmok 78%-al erősebbek voltak, mint a nem kezelt combok. A hatás 15 hónap elteltével működött és nem mutatkoztak egészségügyi problémák.

Ez a kutatás nem a betegség gyógyítását célozza, hanem azt, hogy a DMD betegek sokkal tovább legyenek járóképesek és tovább tudják használni a karjukat, mint manapság. Gondoljuk csak meg! Ez tulajdonképpen azt jelenti, hogy a páciens saját, beteg izmai vannak túltermeltetve. Vagyis ami termelődik, az előbb utóbb el is fog sorvadni. Csak az nem mindegy, hogy mikor! A DMD-s gyermekek 4-5 éves korukra már elveszítik a normál izomtömeg felét! Ez rengeteg és még így is járóképesek tudnak maradni jóval tovább. Ha ezt az arányt el lehetne tolni akár csak 5-8 évvel, az elképesztően sokat jelentene számukra.

A kutatók, bízva a sikerben, máris kérvényt nyújtottak be, hogy izombetegeken teszteljék a szert.

Dominic Wells (Imperial College, London) szerint a terápia ígéretes, de azt tudni kell, hogy csak immunszupresszánsok mellett működik (különben a vírus vektor nem tudná bedolgozni magát megfelelően). Tehát a szteroidokhoz hasonlóan itt is igen magas pl. a légúti fertőzések veszélye. Ezen túlmenően nem szabad megfeledkezni arról a törekvésről, hogy magát a betegséget kell kezelni, hiszen önmagában ez csak egy beteg izom növelésének terápiája. Azt is elmondja, hogy az igazi sikerességet abban látja, ha ezt a terápiát valami mással kombinálják majd.

Science Translational Medicine

Times Online

Őszi vizit a neurológián - 2009

Herczegfalvi doktornőnél jártunk a szokásos "láttamozásra".

Sok minden változott... a legtöbb dolog pozitív. Elsőnek azt emelném ki, hogy kapcsolatunk a doktornővel, úgy látom, gyökereiben változott meg. Egyfelől nagyon jó volt, hogy végre úgy éreztem ránk szánja az időt, nincs sürgetés, pattogás, szemrehányás. Misoval is egyre inkább megtalálja a hangot, aki ezt ezúttal kooperációval és a kezében lévő áfonyával hálálta meg. Ezen kívül nincs olyan érzésem, hogy teljesen magunkra vagyunk hagyva. Persze a döntések még mindig a mi kezünkben vannak, a felelősséggel együtt, de ez most nem olyan markáns, rossz érzés, mint a kezdetekben. Persze nyilván mi is sokat változtunk, folyamatosan tágul tudásunk a betegséget érintő témakörökben, valamint nem várunk semmiféle megváltást az orvosoktól. Ez pedig megváltoztatja a kommunikációt, amit a másik fél is érzékelhet. Ugyanakkor azt érzem, hogy a doktornő önmagában is átment valami változáson (persze lehet, hogy tévedek), mert nem érzem azt a ridegséget, mint az első néhány alkalommal.

Akárhogy is történt a dolog, hogy mi változtunk vagy ő, hosszasan beszélgettünk a szokásos fontos témákról. Megbeszéltük a szteroidkezelés menetét és egyáltalán nem zárkózott el a külföldön beszerezhető deflazacor felírása ellen. Elmondta, hogy ennek az a feltétele, hogy felfogjuk és megértsük, ha valami komplikációt okoz a gyógyszer, akkor ő nem tud felelni egy Magyarországon nem regisztrált gyógyszer esetében. Ezzel nincs is semmi probléma, teljesen érthető a dolog jogi vonatkozása. Az egészen más kérdés, hogy én mit gondolok erről. Mert ugye ezt az egész kérdést ott ette meg a fene, hogy alapvetően gyógyíthatatlan kórral állunk szemben, ergo mi a fenét is mondhatnának az orvosok?! Ha valamit tesz az ember, azt a saját szakállára teszi, mert a kezelőorvosok jó részének fogalma sincs a táplálékkiegészítők nagy részéről sem, amik között máris vannak olyan szerek (pl. különböző aminosavak), amelyek helytelen adagolása vesekárosodást vagy májproblémákat okoz (nem véletlenül szól erről az alapítvány aktuális mini-konferenciája, hogy a lehetőségekhez képest rendet vágjunk a témakörben). Tehát ilyen értelemben az ember valóban magára van hagyva, de azért az együtt gondolkodó, segítő szándékú hozzáállás sokat dob az ember lelkiállapotán.

Na ezt tette ez a találkozó is.

Általánosan a ficsúr állapotáról elmondható, hogy rendben van. Járás közben a csípője már nem billen csak egész kicsit. Felálláskor térden támaszkodik az esetek 80-90%-ban, de láthatólag még nem terhelten, inkább reflexszerűen, talán az egyensúlyozás miatt. A térdreflex nem, de az achillesreflex kiváltható.

Megjelent egy egyelőre enyhe gerincferdülés és a hanyag tartásból adódó aszimetria.

Ahhoz, hogy a szteroid szedését meg tudjuk kezdeni el kell végezni a szükséges laborvizsgálatokat (CK, enzimek, májfunkciók, ionok, kreatinin, húgysav, vércukor, összfehérje, stb.), valamint Dr. Kulcsár Andreától (László kórház, Klinikai védőoltások szaktanácsadása) kell kérni egy oltási rendet. A szteroid terápia megkezdése előtt minden élő vírussal rendelkező vakcinát be kell adni, mert azt a kúra alatt már nem lehet.

Nekünk "ennyi az egész" mert a többi vizsgálaton (pl. kardiológia) már túl vagyunk és minden rendben volt.

Interjú az AVI-4658 vezető kutatójával

Az utóbbi napok google alertjét szépen megtöltik az AVI BioPharma-s cikkek. Persze, nem véletlen, azért tényleg nagy eredmények ezek. S hogy tulajdonképpen polgári nyelvre lefordítva mit is jelent ez, arról egy részletes interjúban számol be Jeff Chamberlain, aki a Washington Állam Egyetemének neurológus kutatója.

A szöveget olvasva az ember egyszerre lelkes és elkeseredett, mert valóban jelentős az utóbbi időszak kutatási progressziója, de azért az is tudható, hogy jó, ha 10 éven belül patikába kerülhetnek ezek a szerek. Ezen kívül arról is szó van, hogy a nagy siker ellenére ez a szer pl. Misko mutációjára nem alkalmazható, de ha alkalmazható lenne, akkor sem jelentene gyógyulást, csak az aktuális állapot konzerválását.

Ha ma kezdhetnénk a kezelést, akkor jó eséllyel megtarthatná a járóképeségét. De nem fogja ma kezdeni.

Azt hiszem ez a cikk azért alapvetően borúsra fordította gondolataimat. A helyzet mai állása szerint az én életemben már nem lesz felhőtlenül boldog nap. Amíg a fiam él és küzd, azért nem. Amikor pedig már nem lesz, azért nem. Ez pedig egyáltalán nem felemelő érzés.

No de ez a mai állás. Holnap pedig ki tudja mi lesz? Hiszen ott vannak az őssejtek, amelyekről Chamberlain is beszél és amelyekkel ő is dolgozik. Azt hiszem, életem része lett a csodavárás.

MG53

Ismét ráakadtam egy kutatásra, aminek első körben nincs köze a disztrofinopátiákhoz. Persze nem ez a lényeg, hanem az, ha nyakon ragadunk egy hatásmechanizmust, ami képes korrigálni bármi módon a hiányt (pl. laminin, ami a lyukak egyfajta "tömőanyaga" lehet), akkor az jó esetben valóban késleltetheti a tüneteket, igen szerencsés helyzetben pedig meg is állíthaja (egy esetleges prevencióról nem is beszélve).

A színtér az Egyesült Államok (prof. Jianjie Ma, UMDNJ-Robert Wood Johnson Medical School), ahol japán (prof. Hiroshi Takeshima, Kyoto University) kooperációban a kutatók felfedeztek egy MG53 névre keresztelt proteint, amely a caveolin-3 (Cav-3) és a diszferlin proteinekkel együtt a sejtek önjavító mechanizmusában vesznek részt. A tanulmány előtt nem volt ismert, hogy mi az ami a javító mechanizmusokat gátolja. Viszont összekapcsolva ezt a három proteint olyan mechanizmus veszi kezdetét, ami lehetőséget ad a membránnak saját maga helyreálítására. A kutatók ezt a folyamatot szeretnék "gyógyszerként" alkalmazni, amely szerintük megoldhat izomdisztrófiákat, szívbetegségeket és az öregedéssel kapcsolatos betegségeket is.

A kutatás alapja az az elgondolás, hogy az emberi élet során a sejtek folyamatosan mikrosérüléseket szenvednek és természetesen gyógyulnak meg. Példának okáért egy alapvető napi fizikai cselekvéssor is okozhat ilyen mikrohegeket az izomzatban. S bár ezek valóban parányi sérülések és mértékében nem azonosak az izomdisztrófia során kialakuló lyukakhoz, a kutatók úgy vélik, hogy felturbózva az önjavítást, sikereket lehet elérni.

Az MG53 a folyamat első láncszeme. Az MG53 kapcsolódva a Cav-3-hoz intracelluláris vezikulumokat (sejten belül található "hólyagokat") gyűjt a sérülések köré a membrán belső oldalán. Ezek után kb. úgy funkcionál, mint egy forgalomirányító. A vezikulumok kacsolatba kerülve a diszferlinnel a membránhoz csatlakoznak és amolyan sebtapasztként funkcionálnak.

Arról persze nem szól a fáma, hogy ezek a fehérjetapaszok meddig képesek a membránhoz tapadni. Mert ugye egy egészséges sejt esetében előbb utóbb haszontalanná válhatnak, lévén, hogy a sejt végül odateszi az adekvát molekulát. A DMD esetében pedig erre nem számíthatunk.

A jó hír az, hogy ez nem egy DMD-s kutatás, hanem egy annál sokkal általánosabb dolog. Ergo, ha más betegségek ürügyén is ráharapnak a potenciális pénzforrások, akkor nyilván gyorsabban tudnak majd haladni a tudósok.

Felfedezés a disztrofin új funkciójáról

22 éve fedezték fel a disztrofint és azt gondolhatnánk, hogy azóta praktice mindent tudunk róla. A mostani publikáció szerint viszont még mindig nem eleget.

A minnesotai egyetem kutatói James Ervasti (a TAT-utr kapcsán már hallottuk a nevét) vezetésével kiderítették, hogy a disztrofin nemcsak azzal adja meg a sejtek stabilitását, hogy a három filamentum típusból (intermedier - vimertin/kreatin/stb., mikrotubulus - tubulin és mikrofilamentum - aktin) kettőhöz közvetlenül kapcsolódik, hanem, hogy az új tanulmány szerint a mikrotubulusokhoz is kötődik. A mikrotubulusok üreges, merev (de rugalmas) spirális polimer "csövek", amelyeknek egyik vége +, a másik vége - töltésű. A töltéskülönbözőséggel biztosítja az esetenként hozzá kapcsolódó molekulák szállítását oly módon, hogy a függelék a + végtől a - felé vándorol a spirálon. Ha a szervezetből hiányzik a disztrofin, akkor ezek a szabályosan rendezett spirálok összekuszálódnak.

A felfedezés sejteti, hogy az izomdegeneráció bekövetkezéséért ez a rendezetlenség is felelős.

Eddig a hír, s a továbbiakban marad a remény (mint mindig), hogy a kutatók ezzel is közelebb jutnak a megoldáshoz, hogy legyen végre olyan terápia, amitől a DMD nem végzetes.

Laminin 111 a disztrofin-hiányos izmok védelmezője

Dean Burkin nem ma kezdett ismerkedni az izomdisztrófiával, 2000-2003-ig az amerikai MDA is támogatta munkáját, de úgy látszik munkájának csak most lett igazi eredménye.

Burkin és társai áprilisban publikálták eredményeiket a PNAS tudományos szaklapban és elmondták, hogy a laminin 111 terápia több aspektusból is feljavította az izmokat, valamint megvédte a rostokat a fizikai erőkifejtés okozta sérülésektől a disztrofin-hiányos egerek esetében. A kutatók szerint ez egy nagyonis potenciális megoldás, ami reményeik szerint emberen is hasonlóan fog működni.

10 napos egereket injekcióztak be a laminin 111 elnevezésű proteinnel és az egy hónap elteltével készült szövetanalízist nézve meglepetten tapasztalták, hogy a laminin 111 jelen van a végtagokban, a rekeszizmokban és a szívizmokban. Arra gondoltak, hogy a molekula nagy mérete miatt nem fog bekövetkezni ekkora migráció (persze az egerekben jelentősen kisebb utat kell megtenni, mint egy emberben, tehát lehetséges, hogy csak egereken érnek majd el ilyen szép eredményeket).

Az mdx egerek mebránjai a kezelés hatására "zártak" maradtak, nem áramlott ki az izomsejtekből a CK enzim a keringésbe, ezen kívül pedig az állatokban edzés után nem mutattak ki sérült izomrostokat, míg kezeletlen társaikban jelentős volt a károsodás.

A laminin 111 fehérje alapesetben az embionikus fejlődés során van jelen a váz- és szívizmokban, a szövetek fejlődésével szerepüket más laminin formák veszik át és az eredeti változat eltűnik. Az anyag a fejlődés során a sejtmembránon kívül eső, gél állapotú extracelluláris mártixban van jelen (ez minden izomsejt körül megtalálható). Amíg jelen van, addig növeli az alfa 7 integrin termelését, ami pedig a fontos szerepet játszik a vázizomzat regenerációjában és "javításában". Ezért lehetséges, hogy a membrán disztrofin nélkül jól működjön.

A laminin 111, az utrofinhoz hasonlóan protein terápia, tehát gyorsabb és relatíve egyszerűbb folyamat a tesztelés és engedélyeztetés mint a génterápiák esetében. Ezen kívül, a nem kívánt immunreakció lehetősége is kisebb, mint pl. gén vagy őssejtterápás esetekben, hiszen a szervezet már egyszer termelte ezt a fehérjét, így nem idegen elemként ismeri fel.

A kutatással kapcsolatban fontos még, hogy tünetmentes egerekbe juttaták a szert, így egyelőre csak az egyértelmű, hogy megelőzésben játszhat majd szerepet. Az még kérdéses, hogy a már meglévő problémákat tudja-e enyhíteni vagy visszafordítani.

Rég hallottunk az utrofinról...

A Landinak van egy kiváló bejegyzése az alapokról és arról, hogy eddig génterápiával, utrofin gén túlszabályozással és biglikán bejuttatással próbáltak eredményeket elérni a kutatók Angliában és az Egyesült Államokban. A lényeg az volt, hogy a disztrofin hiányát egy nagyon hasonló molekulával, a szintén protein (fehérje) utrofinnal próbálják helyettesíteni. Persze ez sem tökéletes megoldás, hiszen nem gyógyulást, hanem jelentős tünetcsökkenést/késleltetést idézhet elő, különösen akkor, ha nagyon fiatal korban kezdik az adagolást.

A minnesotai egyetemen bonyolult technológiák és vírus vektoros génterápiák helyett a relatíve egyszerű megoldásnak tűnő protein terápiát próbálták ki. Eddig nem fordítottak kellő figyelmet az eljárásra, mert úgy gondolták, hogy ezek a fehérjék méretüknél fogva nem jutnak el a célpontig, illetve célterületre jutás előtt pl. makrofágok kebelezik be az idegennek vélt anyagot. Ez tulajdonképpen igaz is. Ezért aztán lecsökkentették a molekula méretét és az így kapott mikro-utrofint ún. TAT molekulához (sejtbe jutást elősegítő anyag) csatolták, hogy biztosítsák az akadálytalan transzportot.

James Ervasti professzor eljárása sikeresebbnek bizonyult, mint eddig bármilyen más utrofinos próbálkozás. Az eljárásban az a nagyszerű, hogy az utrofin bizonyos mennyiségben jelen van a szervezetben, így a bejuttatni kívánt extra mennyiséget a szervezet nem idegen anyagként ismeri fel (toleránsabban viselkedik), míg a hiányzó disztrofin bejuttatása ismeretlen vegyületet jelentene a testnek, így könnyen előfordulhatna nemkívánt immunválasz.

A kísérlet 3 hétig tartott, az mdx egerek 18 napos koruktól, heti 2 alkalommal hasba injekciózva kapták a TAT-utr nevű szert. Eredményképpen az egyedek minden vizsgált szövetébe eljutott az anyag és az utrofin összehangolt működésbe kezdett a membránnal és az azt alkotó fehérjekomplexekkel. Ezen kívül csökkent a CK érték, nőtt az izomerő, kevésbé alakultak ki kontraktúrák és a vizsgált izomszövetekben kisebb volt a degeneráció mértéke.

Az eljárásnak eddig egy hátrányát említik: efféle nagydózisú protein injekciókat vagy infúziót heti több alkalommal is adni kellene a fiúknak ahhoz, hogy hatásos legyen.

PLoS Medicine

EurekAlert!

MDA USA

Wikipedia az utrofinról

Morpholino exon-skipping sikerek

Ígértem, hogy írok még a David Feder gondolataiból...

Nos beszéltünk a multiexon-skippingről is, mert bár ez is kutya-modell, de az eredményességét egyértelműbbnek látja, mint az általunk lelkesedéssel fogadott olasz őssejtpróbálkozásokat.

Március 13-án jelent meg az a cikk, amelyben japán kutatók (amerikai együttműködéssel) arról számoltak be, hogy terápiás szintre emelve sikereket értek el kutyamodellen. A kutatás azt mutatja, hogy több exon szisztematikus átugratása is sikeres.

Az eredmények azt mutatják, hogy három exon (6-9) átugrása is sikeres 120-200 mg/kg heti vagy kétheti adagolásakor (a kísérlet 7-11 hét hosszan tartott). Az is kiderült, hogy ennek az intravénásan adagolt szernek nincsenek toxikus hatásai.

A kezelések hatására a kutyáknak jobb lett a mozgásuk, mint a kontrollcsoporté és, hogy 26% lett a disztrofinexpresszió.

A kutatásokat több USA-beli DMD szervezet és alapítvány támogatja. A kutatásban élenjáró Toshifumi Yokota annak a csapatnak a tagja, akik anno a Harvardon felfedezték a disztrofin gént. A kutató jelenleg olyan kérdésekre keresi a választ, hogy mennyi a minimális hatásos dózis vagy, hogy mennyi az átugorható exonok maximális száma.

Eredeti cikk abstract-ja

Gasztroenterológia

Ma ezt a vizsgálatot is letudtuk a többedik megbeszélt és lemondott alkalom után, dr. Micskei Évánál.

Misko ismét egy tökéletesen jókedvű, kultúráltan viselkedő és roppant kedves gyermek bőrébe bújt (amilyen ő általában, kivéve az utóbbi időben, amikor a bölcsi és a tengerpart megvonásos tünetek gonoszkodásba vagy hisztibe torkollanak).

Igazándiból nem lettem okosabb, mert a doktornőnek nem specialitása a DMD és már nem is akarja, hogy az legyen, mert egészen más irányban dolgozik. Ezzel együtt segítőkész volt és relatíve kedves is.

Arra jutottunk, hogy a fél év alatt megduplázódott májenzim értékeket okzhatják a táplálékkiegészítőként adott aminosavak. Persze azt is érdemes vizsgálni, hogy aktuálisan volt-e vírusinfekció a szevezetben, mert akárcsak a CK értéket, ezeket is jelentősen megemelheti egy fertőzés.

Tehát tulajdonképpen nem egyértelmű a dolog. Azt lehet tenni, hogy az őszi vérvétel alkalmával ismét el lehet majd gondolkodni a dolgon, mert ha újból kiugróan magas lesz, akkor feltehetőleg inkább a kiegészítők okozzák.

Abban maradtunk, hogy a következő napokban írni fogom, hogy a kisficsúr miket eszik és iszik, hogy ki lehessen számolni egy átlagos fehérjebevitelt. Mert természetesen nemcsak az fontos, hogy megkapja az aminosavakat, hanem az is, hogy a "szedős" periódusban, ahhoz legyen hozzárendelve a napi fehérjebevitel. Én eddig nem számoltam, inkább csak figyeltem, hogy pl. ne legyen egy nap túl sok hús és joghurt egymás mellett (persze még sok más dologra figyelek étkezés kapcsán).